[發明專利]一種（2R，4R）-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法

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• 申請號: 202310408020.1
• 申請日: 2023-04-17
• 公開（公告）號: CN116396201A
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發明（設計）人: 陳建芳;劉寧寧;池艷妮;張衛
• 申請（專利權）人: 南京優氟醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 南京匯誠信合知識產權代理事務所(普通合伙) 32609
• 代理人: 陸井玉

1.一種(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于：該(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備是以(2R，4S)-N-Boc-4-羥基-脯氨酸為起始原料，經過甲酯化反應、DeoxoFluor氟代反應、TFA脫Boc保護基、LiOH脫甲酯反應，共四步反應得到成品。

2.根據權利要求1所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第一步的反應如式(I)所示，反應后得到中間體A：

3.根據權利要求2所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第一步的反應具體步驟為：將甲醇、對甲苯磺酸、(2R，4S)-N-Boc-4-羥基-脯氨酸依次加入反應釜中攪拌溶解，升溫至85℃回流反應一段時間；TLC監控原料反應完全，降至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑，濃縮物用乙酸乙酯溶解，有機相先用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，得中間體A。

4.根據權利要求3所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第二步的反應如式(II)所示，反應后得到中間體B：

5.根據權利要求4所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第二步的反應具體步驟為：向反應釜中加入二氯甲烷，將中間體A溶解后加入反應釜中，氮氣保護體系，0℃降溫攪拌，另取二氯甲烷溶解雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反應體系降至0℃時開始滴加，滴加完畢后室溫下攪拌反應一段時間；TLC監控原料反應完全，加入飽和氯化銨水溶液快速攪拌，靜置分液，有機相先用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮除去溶劑得粗品，快速硅膠柱層析，得中間體B。

6.根據權利要求5所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第三步的反應如式(III)所示，反應后得到中間體C：

7.根據權利要求6所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第三步的反應具體步驟為：將中間體B加入反應釜中，加入二氯甲烷攪拌均勻，分批加入三氟乙酸，室溫反應一段時間；TLC監控原料反應完全，減壓濃縮蒸干除去大部分溶劑，濃縮物用乙酸溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，蒸干，得中間體C。

8.根據權利要求7所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第四步的反應如式(IV)所示，反應后得到成品：

。

9.根據權利要求8所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，第四步的反應具體步驟為：將中間體C加入反應釜中，加入四氫呋喃、H₂O攪拌均勻，加入氫氧化鋰，室溫反應一段時間；TLC監控原料反應完全，減壓濃縮蒸干除去大部分溶劑，濃縮物用乙酸溶解，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸產品。

10.根據權利要求9所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，其特征在于，(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸產品的精制具體步驟為：用甲醇、水分散，加熱攪拌回流至全部溶清，慢速攪拌下以10-20℃/h降溫速率析晶，至室溫時攪拌析晶一段時間，抽濾，濾餅用混合溶劑清洗，混合溶劑由甲醇和水按體積比1:1混合而成；收集濾餅真空干燥，得到精制成品。