[發明專利]一種坎地沙坦酯藥物組合物

在審

• 申請號: 202310347092.X
• 申請日: 2023-04-04
• 公開（公告）號: CN116492336A
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 楊德斌;侯笑梅
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K9/20;A61K47/14;A61K47/10;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種坎地沙坦酯藥物組合物及制備方法，屬于醫藥技術領域。本發明所述藥物組合物，含有坎地沙坦酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂，其中坎地沙坦酯的D90為25?50μm，坎地沙坦酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯及丙二醇三者的質量比為1:(1.25?2):(1?1.5)。本發明提供了一種應用大粒度原料藥且與參比制劑體內生物等效的坎地沙坦酯藥物組合物及制備方法。

技術領域

本發明涉及一種坎地沙坦酯藥物組合物及制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

坎地沙坦酯是一種前體藥，在吸收過程中迅速、完全轉化為活性代謝產物坎地沙坦，適用于原發性高血壓的治療。

坎地沙坦酯存在多晶型現象，其中晶型I具有生物利用度高等優點，為市售制劑普遍應用，但是晶型I受外力擠壓（如粉碎等）容易發生結晶結構轉變進而導致有關物質升高。

原研專利ZL93100008.4公開了其制劑組合物中加入熔點范圍為20-90℃的油性化合物作為保護劑，提高產品的穩定性，作用機理是融化的油性物質可以減輕坎地沙坦酯晶體之間，以及與輔料之間的摩擦，降低了有關物質的生成。ZL201910676668.0公開了一種應用大粒度坎地沙坦酯原料藥（D90=49-57μm）制備片劑的方法，其中保護劑聚乙二醇6000與原研藥品（必洛斯）中應用一致，屬于油性化合物的保護范疇，但用量較原研專利偏多，雖然能夠保證有關物質控制水平，但同時會帶來溶出度下降及生產粘沖等風險；此外實踐證明聚乙二醇6000對難容性藥物的增溶效果極其有限，若無其他增溶輔料，難以保證應用大粒度原料藥的制劑溶出和體內吸收。

原料藥粒度分布是難溶性藥物制劑的關鍵質量屬性之一，一般來說粒度越大其溶解和吸收速率越慢，因此獲悉參比制劑中原料藥粒度對難溶性藥物開發至關重要。借助拉曼光譜指紋識別的唯一性，逆向剖析得知坎地沙坦酯片參比制劑中原料藥的分布尺寸大多在2-25μm，因此在仿制藥一致性評價開發過程中優選粒度分布接近的原料藥，有助于與參比制劑體內生物等效。

受限于實際生產過程中坎地沙坦酯原料藥無法粉碎以及結晶工藝水平的制約，快速獲得目標粒度分布較窄的原料藥并不容易，因此開發一種應用大粒度原料藥（D90≥25μm）且能獲得質量和療效與參比制劑一致的制劑組合物顯得尤為必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種應用大粒度原料藥且與參比制劑體內生物等效的坎地沙坦酯藥物組合物及制備方法。

本發明借鑒了自乳化和微乳的設計理念并進行了改良，將乳化劑及助乳化劑加入到固體制劑組分中，一方面利用其強大的增溶能力來改善原料藥的溶解性，另一方面基于乳化劑中脂肪酸的組成，通過其獨特的機制（如抑制p-gp等）來改善藥物的吸收。如背景技術中描述，大粒度原料藥的溶解和吸收速率偏慢、生物利用度偏低，而乳化劑及助乳化劑的引入提高了藥物的生物利用度，當三者以恰當比例進行“此消彼長”的組合后，有望達到目標生物等效性平衡態。

本發明的技術方案是：一種坎地沙坦酯藥物組合物，含有坎地沙坦酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂，所述坎地沙坦酯的D90為25-50μm，坎地沙坦酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯及丙二醇三者的質量比為1:(1.25-2):(1-1.5)。

優選的，本發明所述坎地沙坦酯藥物組合物，每片含有坎地沙坦酯8mg、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯10-16mg、丙二醇8-12mg、乳糖55-65mg、微晶纖維素18-38mg、羥丙纖維素4mg、羧甲纖維素鈣6mg、硬脂酸鎂1mg。

優選的，本發明所述坎地沙坦酯藥物組合物，每片含有坎地沙坦酯8mg、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯13mg、丙二醇10mg、乳糖60mg、微晶纖維素28mg、羥丙纖維素4mg、羧甲纖維素鈣6mg、硬脂酸鎂1mg。

本發明所述組合物的制備方法，包括以下步驟：