[發明專利]一種左旋肉堿-TPGS納米靶向藥物載體的制備方法及用途

在審

• 申請號: 202310345243.8
• 申請日: 2023-03-30
• 公開（公告）號: CN116570719A
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 洪敏;陳浩彬;王云霄;程霜
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A61K9/107;A61P35/00;A61K31/4745;C08G65/332
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 高維波

本發明公開了一種左旋肉堿?TPGS（Lc?TPGS）納米靶向藥物載體，結構式如（I）所示：本發明的新型納米藥物載體具有良好的生物相容性和抗腫瘤活性。通過細胞成像技術，活體成像技術和細胞毒活性實驗表明，在實現靶向抗癌方面，Lc?TPGS具有較高的應用潛能。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及靶向納米藥物載體的設計合成及用途。

背景技術

化療是目前治療惡性腫瘤的主要方法，但由于細胞毒性藥物代謝快及具有非特異性生物分散的特點，使化療伴有強烈的副作用，導致治療效果不佳。此外，許多化療藥物水溶性差，限制了其臨床應用。

納米載體是增強疏水性藥物傳遞的常用策略之一。由兩親性分子形成的納米膠束通常被用作疏水藥物納米載體，將活性藥物成分裝載在疏水核中，隨后載藥體系在血液循環過程中將藥物釋放到預定的作用部位。聚乙二醇維生素E琥珀酸酯（TPGS）是一種新型的非離子型表面活性劑，其在溶液狀態下形成的TPGS膠束作為藥物遞送系統中的納米材料有著廣泛的應用。基于TPGS納米載藥體系不僅具有良好的生物相容性、促進內皮細胞吸收、延長血液循環時間和改善藥物水溶性等先進而優異的特性，而且還具有依賴于腫瘤血管壁內皮細胞的高滲透性（EPR效應）主動靶向腫瘤組織。此外，TPGS中的維生素E作為p-糖蛋白抑制劑，可以降低由p-糖蛋白作用下的藥物外流，減少細胞耐藥性，提高藥物利用率。因此，基于TPGS的給藥納米系統在抗癌領域得到了廣泛的關注。通常，腫瘤組織中富集的納米藥物通過內吞作用被引入癌細胞。如果在納米藥物表面修飾某些癌細胞靶向分子，藥物或其載體將被賦予與癌細胞主動結合的能力。這將有效提高癌細胞對藥物的攝取速率和轉運量，并減少對鄰近正常組織的毒副作用。例如，Yao等人合成了甘草次酸修飾的TPGS聚合膠束，可用于肝細胞癌靶向治療。

左旋肉堿是一種細胞進行正常生理活動所必需的維生素類似物。新型有機陽離子轉運蛋白2（OCTN2）是依賴于Na⁺的左旋肉堿小腸吸收的轉運體。研究發現，OCTN2蛋白不但廣泛分布于各種正常器官和組織中，如腎臟、肝臟、上皮細胞、結腸上皮細胞，并且在大多數癌細胞表面呈現高表達。因此，基于左旋肉堿-OCTN2特異性相互作用，可以將具有抗癌作用的肉堿類似物或肉堿修飾的納米抗癌藥物進行口服遞送，并最終實現靶向抗癌。

因此，為了增強TPGS納米載體對負載的疏水性化療藥物的腫瘤靶向性，減少其副作用的產生，設計了左旋肉堿-TPGS聚合物，并研究了其對疏水性化療藥物喜樹堿（CPT）的負載效率，及納米藥物負載體系的體外抗癌活性。

發明內容

為解決上述問題，本發明提出的技術方案為：一種左旋肉堿-TPGS（Lc-TPGS）納米靶向藥物載體，結構式如下所示：

（I）

一種Lc-TPGS納米靶向藥物載體的制備方法，包括如下步驟：

步驟（1）：將摩爾比為1:1:1.2?的TPGS、?4-二甲氨基吡啶（DMAP）和丁二酸酐摩爾溶于適量?1,4二氧六環中；將混合物在80℃下攪拌6小時；之后，真空蒸發系統中的1,4二氧六環；適量二氯甲烷（DCM）?重新溶解殘余物并過濾去除雜質；濾液依次以HCl溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥后滴加過量冰乙醚重結晶得TPGS-COOH；

步驟（2）：左旋肉堿酯化采用活化TPGS-COOH方法，首先，?將1.2mol的TPGS-COOH溶解于二氯亞砜中，添加催化劑N,N-二甲基甲酰胺，在70℃下回流活化4h，然后將溶劑二氯亞砜在真空中揮發，剩余物質重新溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，將1.2mol的左旋肉堿溶解于DMF中，再滴加到上述反應體系中并在25℃下攪拌12h，反應結束后，通過透析袋（MWCO=1000）將粗產物的水溶液透析3天，并通過冷凍干燥獲得黃白色粉末的Lc-TPGS最終產物。

反應式如下：