[發明專利]一種替格瑞洛片及其制備方法

在審

• 申請號: 202310318628.5
• 申請日: 2023-03-29
• 公開（公告）號: CN116370429A
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 張強;梁鳳焱
• 申請（專利權）人: 淄博市中心醫院
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/20;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/69;A61K31/519;A61P7/02
• 代理公司: 臨沂恒致遠專利代理事務所(普通合伙) 37362
• 代理人: 李平

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種替格瑞洛片及其制備方法，本發明所述的替格瑞洛片由替格瑞洛?杯[3]咔唑包合物、填充劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑組成。本發明利用杯[3]咔唑對替格瑞洛進行運載，驗證了替格瑞洛?杯[3]咔唑包合物有較高的載藥量和包封率，有較高的穩定性，適合生產制劑，進一步通過優選輔料，解決了替格瑞洛易被氧化產生雜質的問題，提高了替格瑞洛片的穩定性和用藥安全性。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種替格瑞洛片及其制備方法。

背景技術

替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，用于急性冠脈綜合征(不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。

替格瑞洛水溶性極差，其室溫下水中溶解度僅為10ug/mL，按照藥學分類，屬于BCSIV類藥物，即低溶解性低滲透性藥物，當以口服制劑形式給藥時，因藥物在體內不易溶解并被胃腸道上皮細胞黏膜所吸收，因此容易導致藥物生物利用度低，無法有效發揮治療作用。另外，替格瑞洛會發生氧化反應，替格瑞洛中的硫會被氧化可產生亞砜及砜的衍生物，生成替格瑞洛的氧化雜質，因此提高替格瑞洛的質量和用藥安全也是亟待解決的。

杯咔唑是指咔唑單元3,6位點經亞甲基橋連所構成的一類大環化合物，因其類似杯子狀的構象，故被命名為杯咔唑，現有技術已經逐漸探索了杯咔唑對于現代醫藥領域方面的研究。

中國專利202010483864.9公開了杯[3]咔唑衍生物及其合成和應用，所述杯[3]咔唑衍生物在水中能夠與黃芩苷結合并改善其在水中的溶解度，展現出良好的分子載體潛力。但是對于載藥量，包封率或是制劑的質量并未做出進一步的探究，無法預測是否適合實際應用及工業生產。

基于上述現有技術，本發明探究了利用杯咔唑化合物對于替格瑞洛的載藥能力以及產品制劑實際應用。

發明內容

克服現有技術的不足，本發明提供了一種載藥量高、包封率高、穩定性高的替格瑞洛-杯[3]咔唑包合物制劑中間體，進一步提供了一種穩定性高、溶出度高的替格瑞洛片，解決了替格瑞洛水溶性差、易被氧化產生雜質的問題，驗證了制劑中間體替格瑞洛-杯[3]咔唑包合物的載藥能力。

具體而言，本發明的技術方案如下：

本發明提供了一種替格瑞洛片，其特征在于，所述替格瑞洛片由替格瑞洛-杯[3]咔唑包合物、填充劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑組成。

所述杯[3]咔唑的結構式如圖1所示。

其中，所述替格瑞洛-杯[3]咔唑包合物的制備方法為：

(1)將替格瑞洛溶于溶劑，超聲，得到替格瑞洛溶液；

(2)將杯[3]咔唑溶于溶劑，超聲，得到杯[3]咔唑溶液；

(3)將替格瑞洛溶液與杯[3]咔唑溶液逐滴緩慢混合，35℃～50℃水浴回流至剩余溶液為原溶液的1/4～1/2，停止回流，置于干燥陰涼處靜置，抽濾，洗滌，得到替格瑞洛-杯[3]咔唑包合物。

進一步的，所述步驟(1)中的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。

在一個較優的實施例中，所述步驟(1)中的溶劑為乙醇。

所述步驟(2)中的溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一種。

在一個較優的實施例中，所述步驟(2)中的溶劑為水。

在多個實施例中，所述替格瑞洛與杯[3]咔唑的摩爾比為1-3：1。

在一個較優的實施例中，所述替格瑞洛與杯[3]咔唑的摩爾比為2：1。