[發明專利]一鍋法制備甲苯磺酸艾多沙班中間體的方法

在審

• 申請號: 202310296440.5
• 申請日: 2023-03-24
• 公開（公告）號: CN116410128A
• 公開（公告）日: 2023-07-11
• 發明（設計）人: 程謀諾;王圣;陸旭芳;蔡賀
• 申請（專利權）人: 江蘇宇銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07D513/04;C07C303/32;C07C309/30
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發明涉及一鍋法制備甲苯磺酸艾多沙班中間體的方法，屬于藥物合成領域，是以2?氨基?5?氯吡啶和草酰氯單甲酯為原料，加熱反應1?5小時，然后在反應液中直接加入堿、添加劑和化合物4，加熱回流繼續反應6?18小時，加水過濾分離干燥，得到中間體，該工藝減少了試劑草酰氯單甲（乙）酯和有機溶劑的使用量，減輕了對操作者的影響和對環境的污染，而且，一鍋法制備無需分離間產物，簡化了操作過程。該中間體可用于制備甲苯磺酸艾多沙班。

技術領域

本發明涉及一種抗血栓藥物甲苯磺酸艾多沙班中間體的制備方法，采用的是一鍋法的制備的方法。

背景技術

甲苯磺酸艾多沙班片是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，活性成分甲苯磺酸艾多沙班，是一種選擇性Xa因子抑制劑，在臨床上用于治療全膝關節置換術、全髖關節置換術和髖骨折手術患者的靜脈血栓栓塞癥。甲苯磺酸艾多沙班的化學名稱為：N-(5-氯-2-吡啶基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)甲酰基]-2-[[(4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰]氨基]環己基]乙二酰胺對甲苯磺酸鹽一水合物，結構式如下：

國際申請WO2007/032498A(CN103214414B，對比文件1)描述了光學活性二胺作為藥物甲苯磺酸艾多沙班合成中的一個重要中間體(化合物5)的合成方法，由于叔胺中和草酸鹽后反應體系變硬和固化，攪拌困難，容易造成收率下降。

針對上述的問題，WO?2010/104078(CN102348688B，對比文件2)提出新的物料添加順序有效的解決了反應體系固化問題。

但是，還存在制備化合物10過程中使用的草酰氯單乙酯用量多，生產效率低、有機溶劑使用量大以及環境污染的問題需要克服。

發明內容

為了克服上述技術問題，本發明的目的在于提供一種一鍋法制備甲苯磺酸艾多沙班中間體的方法，工藝簡便，具有高的產品得率，適合工業化生產。

為了實現上述發明目的，本發明具體采用如下技術方案：

甲苯磺酸艾多沙班中間體(化合物5)，化學名：[(1R,2S,5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)環己基]氨基甲酸叔丁酯：

上述中間體的合成工藝如下：

其中Boc表示叔丁氧羰基，R表示甲基或者乙基。

具體來說，上述反應式的反應過程如下：

步驟(a)、化合物1與化合物2在有機溶劑中，40℃至回流溫度下，反應1-5小時，生成化合物3；

所述的有機溶劑為乙腈或者二氯甲烷；

化合物1與化合物2的摩爾比為1.0-1.2：1.0。

步驟(b)、化合物3不經分離，向反應液中直接添加堿、添加劑(草酸或乙酸)和化合物4，在58℃至回流溫度，繼續反應6-18小時，脫溶，加水過濾分離干燥，得到中間體(化合物5)。

所述的堿為三乙胺或者二異丙基乙基胺，化合物3與堿的摩爾配比為1.0：3.5-5.2。

化合物3與化合物4的摩爾配比為1.0-1.2：1.0。

本發明還公開了所得中間體(化合物5)用于制備甲苯磺酸艾多沙班(化合物6)的用途：