[發明專利]特異性結合KLK8的物質在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途

在審

• 申請號: 202310278857.9
• 申請日: 2023-03-21
• 公開（公告）號: CN116271046A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 朱曉燕;劉宇健;趙瑩;季慧
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;C12Q1/6883;G01N33/576;A61P31/04
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 王秋霞;許亦琳

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及特異性結合KLK8的物質在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途，所述膿毒癥預防、治療或診斷產品通過以下方式治療膿毒癥：1)降低內皮細胞通透性或改善毛細血管滲漏；2)刺激VE?cadherin/Akt/FOXM1信號通路；優選的，選自上調FOXM1及其下游靶基因表達水平、上調AKT或p?AKT蛋白水平或上調VE?cadherin的蛋白水平；3)提高內皮細胞增殖速度；4)降低內皮細胞死亡率；5)提高內皮細胞活性。本發明為膿毒癥并發微血管屏障障礙提供一種新的治療策略。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及特異性結合KLK8的物質在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途。

背景技術

膿毒癥是嚴重感染、創傷或燒傷患者常見的毀滅性并發癥。進行性多器官功能障礙綜合征(MODS)累加導致膿毒癥的死亡率攀升。人們普遍認為，微血管系統，特別是微血管腔內的內皮細胞，非常容易受到膿毒癥的有害后果的影響。在主要器官中，肺不僅是常見的受累器官，也是最容易發生嚴重膿毒癥的器官之一。內皮細胞是膿毒癥致肺損傷發病機制中的第一道防線，效應細胞最早發生形態改變、凋亡、細胞間連接破壞，導致內皮細胞高通透性和肺水腫。同時，膿毒癥后循環中的大量毒素和炎癥介質直接抑制了肺微血管內皮細胞的增殖能力，導致微血管的自我修復功能障礙，進一步加重膿毒癥所致的肺損傷。因此，靶向內皮修復機制是恢復膿毒癥后肺微血管屏障完整性的一種有前途的治療策略。然而，KLKs是否參與膿毒癥期間肺內皮再生和血管修復的調控仍不清楚。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供特異性結合KLK8的物質在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途，用于解決現有技術中的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明提供KLK8或其編碼基因作為靶標在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途。

本發明還提供特異性結合KLK8的物質在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途本發明還提供特異性結合KLK8的物質在制備以下任一項或多項產品中的用途：

1)降低內皮細胞通透性產品或改善毛細血管滲漏產品；

2)刺激VE-cadherin/Akt/FOXM1信號通路產品；優選的，選自上調FOXM1及其下游靶基因表達水平產品、上調AKT產品或上調p-AKT蛋白水平產品或上調VE-cadherin的蛋白水平產品；

3)提高內皮細胞增殖速度產品；

4)降低內皮細胞死亡率產品；

5)提高內皮細胞活性產品。

本發明還提供VE-cadherin/Akt/FOXM1信號通路上調劑在制備治療膿毒癥并發急性肺損傷和/或并發內皮損傷產品中的用途。

如上所述，本發明的特異性結合KLK8的物質在制備膿毒癥預防、治療或診斷產品中的用途，具有以下有益效果：確定了KLK8上調在LPS誘導的肺內皮屏障功能障礙發展中的新作用。通過基因敲除或使用抗KLK8中和抗體抑制KLK8，可顯著緩解LPS誘導的內皮高通透性、急性肺損傷和死亡率。在機制方面，本發明發現KLK8誘導的VE-cadherin/Akt/FOXM1通路失活在介導內皮再生損傷和隨后的肺血管滲漏中對LPS反應的關鍵作用。因此，通過中和抗體抑制KLK8可能是恢復膿毒癥期間微血管屏障完整性的一種新的治療策略。

附圖說明