[發(fā)明專利]N-甲基苯胺喹啉類化合物及其合成方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310248907.9
• 申請日: 2023-03-15
• 公開（公告）號: CN116178258A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭俊超;劉建洲;周立
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: C07D215/42
• 分類號: C07D215/42;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽友和欣知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21254
• 代理人: 楊群

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N?甲基苯胺喹啉類化合物及其合成方法和應(yīng)用，N?甲基苯胺喹啉類化合物的SMILES結(jié)構(gòu)式為：C1＝CC2[Nsupgt;+/supgt;](CC3＝CC＝C(OCC{OCC}xOC4＝CC＝C(C[N+]5＝C6C＝CC＝CC6＝C(N(C)C6＝CC＝C(Rsubgt;1/subgt;)C＝C6)C＝C5)C＝C4)C＝C3)＝CC＝C(N(C)C3＝CC＝C(Rsubgt;1/subgt;)C＝C3)C＝2C＝C1.[Br?].[Br?]。本發(fā)明提供的N?甲基苯胺喹啉類化合物可以作為膽堿激酶抑制劑，用于制備治療癌癥的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N-甲基苯胺喹啉類化合物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

組學(xué)的發(fā)展極大加快了腫瘤靶向治療的步伐，幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)更多潛在的治療靶點。研究表明，膽堿代謝異常是胰腺癌代謝重編程的突出特征。膽堿激酶(ChoK)是一種胞質(zhì)酶，是膽堿代謝通路第一步的反應(yīng)酶，其通過磷酸化膽堿生成磷酸膽堿并使其進入肯尼迪途徑(Kennedy?pathway)，用于磷脂酰膽堿(PtdCho)的合成，而PtdCho是哺乳動物細胞膜中豐度很高的一類磷脂。在膽堿代謝中，膽堿首先轉(zhuǎn)化成磷酸膽堿(PCho)，后者隨后與CTP反應(yīng)形成3-磷酸膽堿。ChoK活性的增加導(dǎo)致PCho水平增高，而PCho在增殖中具有第二信使的作用。PCho可轉(zhuǎn)移到二酰基甘油上生成PtdCho，該途徑是PtdCho的主要來源。在哺乳動物中，膽堿激酶家族由兩種亞型構(gòu)成：膽堿激酶α(ChoKα)和膽喊激酶β(ChoKβ)。ChoKα已鑒定為介導(dǎo)人類細胞轉(zhuǎn)化并誘導(dǎo)體內(nèi)腫瘤發(fā)生的原癌基因。

已有多項研究表明，在多種不同類型的腫瘤(包括肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌)以及在不同的人癌細胞系中，ChoKα表達增高。另外，ChoKα強制過表達可加重腫瘤的形成及侵襲轉(zhuǎn)移。有研究顯示在肝細胞癌中，ChoKα表達水平高的腫瘤具有更強的侵襲性表型，且腫瘤患者術(shù)后生存時間更短。與對照組相比，穩(wěn)定過表達ChoKα的肝癌細胞株具有更高的遷移和侵襲水平，能夠在小鼠中形成更大的異種移植瘤并伴有更多的轉(zhuǎn)移。還有研究表明，ChoKα的過表達可增強人乳腺癌細胞的浸潤性和對5-氟尿嘧啶的耐藥性。在膀胱癌的鼠模型研究中，ChoKα過表達與更大、更易轉(zhuǎn)移的腫瘤相關(guān)，并導(dǎo)致更具侵襲性的腫瘤類型。在越來越多的癌癥中，ChoKα的表達和活性已被描述為腫瘤侵襲性的強有力生物標(biāo)志物。此外，ChoKα的高表達也與不良臨床結(jié)果和較高的腫瘤病理分級有關(guān)。

ChoKα作為下游部分受到許多致癌通路的激活與調(diào)控，比如ras，src，mos。在腫瘤細胞中，抑制ChoKα可導(dǎo)致PCho水平降低，最終導(dǎo)致PtdCho和鞘磷脂(SM)合成缺陷。PtdCho和SM合成缺陷可這通過降低存活信號及升高細胞內(nèi)神經(jīng)酰胺胞水平而導(dǎo)致細胞凋亡的增加；另外，還可以通過下調(diào)MAPK和PI3K/AKT信號通路抑制細胞增殖。

為此，已有人提出使用ChoKα作為癌癥發(fā)展的預(yù)后標(biāo)記物以及開發(fā)新型腫瘤治療藥物的靶點。在以往的研究中，ChoKα的小干擾RNA(SiRNA)或小發(fā)夾RNA質(zhì)粒(shRNA)的使用可在體外降低細胞內(nèi)PCho水平并在體外降低不同癌細胞系的活力，而不影響正常原代細胞。并且，在體內(nèi)實驗中已證實ChoKα缺失可導(dǎo)致腫瘤生長減弱。

RSM-932A(TCD-717)是ChoKα特異性的小分子抑制劑。RSM-932A是針對ChoKα的“人類首創(chuàng)”化合物。RSM-932A具有有效的體外抗腫瘤增殖和體內(nèi)抗腫瘤活性。臨床試驗調(diào)研發(fā)現(xiàn)RSM-932A在實體瘤治療中完成臨床I期，然而未披露結(jié)果。ChoKα已被證明通過膽堿代謝進而影響腫瘤的脂質(zhì)代謝等促進多種腫瘤的進展，針對ChoKα的特異性小分子抑制劑研究甚少，有極大的開發(fā)前景。

因此，非常需要開發(fā)提供ChoK的高抑制活性的化合物，以允許將其用于上述疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種N-甲基苯胺喹啉類化合物及其合成方法和應(yīng)用。