[發(fā)明專利]生長(zhǎng)抑素/生長(zhǎng)抑素類似物緩釋膜及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310243326.6
• 申請(qǐng)日: 2023-03-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116139256A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅國(guó)培
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K38/31
• 分類號(hào): A61K38/31;A61K9/70;A61K47/42;A61K47/36;A61K47/34;A61P1/18;A61P29/00
• 代理公司: 上海科盛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 陳天寶

本發(fā)明涉及一種生長(zhǎng)抑素/生長(zhǎng)抑素類似物緩釋膜及其制備方法和應(yīng)用，所述生長(zhǎng)抑素/生長(zhǎng)抑素類似物緩釋膜包括高分子材料和負(fù)載于高分子材料上的生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物；所述生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物選自SST?14、SST?28、奧曲肽、蘭瑞肽、代普肽、帕瑞肽中的一種或多種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明克服了生長(zhǎng)抑素類似物全身給藥胰腺創(chuàng)面局部藥物濃度低的不足，將生長(zhǎng)抑素類似物與合成高分子可生物降解材料結(jié)合，制成貼附于胰腺創(chuàng)面局部的膜片，以減低創(chuàng)傷后胰液的分泌，降低胰瘺的發(fā)生率，從而提高胰腺相關(guān)手術(shù)的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥用緩釋膜的制備方法，尤其是涉及一種生長(zhǎng)抑素/生長(zhǎng)抑素類似物緩釋膜及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰腺相關(guān)疾病包括胰腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、急性胰腺炎、慢性胰腺炎等。隨著環(huán)境和生活方式的改變，胰腺相關(guān)疾病的發(fā)病率正逐年升高，嚴(yán)重威脅人類健康。許多胰腺相關(guān)疾病需要通過(guò)手術(shù)方式切除胰腺病灶來(lái)進(jìn)行治療，而術(shù)后胰瘺是造成胰腺相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥率和死亡率居高不下的重要原因。胰瘺、感染、出血更被稱為胰腺術(shù)后并發(fā)癥的“三聯(lián)癥”。胰瘺可導(dǎo)致腹腔感染，引起胃腸道排空延長(zhǎng)；而腹腔內(nèi)感染聯(lián)合胰瘺則可腐蝕腹腔內(nèi)的血管，引起術(shù)后出血，甚至威脅生命。因此，降低或消除嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生成為胰腺外科醫(yī)生和學(xué)者研究的重要課題。

以胰腺相關(guān)疾病中常見(jiàn)的胰腺癌為例。胰腺癌發(fā)病率目前占全部惡性腫瘤的第8位，且年死亡率接近于發(fā)病率，多數(shù)患者于確診一年內(nèi)死亡，5年生存率不到8％。手術(shù)是唯一可能根治胰腺癌的手段，是胰腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存的主要治療方式。然而目前國(guó)際上報(bào)道，胰腺相關(guān)手術(shù)的死亡率仍高達(dá)4％，這與術(shù)后胰瘺的發(fā)生密切相關(guān)。

生長(zhǎng)抑素能抑制胰酶、胃酸和胃蛋白酶的分泌，減少胰液和胃液的產(chǎn)生，降低門(mén)靜脈壓力，松弛Oddi括約肌。目前臨床上常見(jiàn)的生長(zhǎng)抑素及其類似物包括普通生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽等。這些藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用于胰腺相關(guān)手術(shù)后預(yù)防胰瘺，降低胰瘺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。此外，生長(zhǎng)抑素能夠抑制大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(如胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤等)相應(yīng)激素的釋放，從而緩解患者的臨床癥狀以及抑制腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)于胰腺癌，生長(zhǎng)抑素則可通過(guò)拮抗各種生長(zhǎng)因子、抑制腫瘤血管生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡等方式抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。然而目前生長(zhǎng)抑素類似物的使用多以全身范圍包括靜脈方式給藥為主，胰腺手術(shù)創(chuàng)面尤其是胰腺斷端的生長(zhǎng)抑素類似物濃度較低，導(dǎo)致預(yù)防術(shù)后胰瘺的效果不甚理想，因此急需一種胰腺創(chuàng)面給藥的緩釋藥物來(lái)提高局部藥物濃度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種將生長(zhǎng)抑素類似物與合成高分子可生物降解材料結(jié)合，通過(guò)制成貼附于胰腺創(chuàng)面局部的膜片劑型，以減低創(chuàng)傷后胰液的分泌，降低胰瘺的發(fā)生率，從而提高胰腺相關(guān)手術(shù)的安全性。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

申請(qǐng)人在構(gòu)思?xì)v程中認(rèn)為：緩釋藥物膜片是通過(guò)手術(shù)植入體內(nèi)的。它能夠直接作用于病灶部位，使局部的血藥濃度維持在理想的范圍內(nèi)，并且藥物只在植入部位起作用，不會(huì)影響全身其它器官，從而減少藥物的副作用。因此植入膜片在治療骨髓炎和眼睛疾病等方面被廣泛應(yīng)用。用作植入劑的生物可降解基質(zhì)可分為天然高分子和合成高分子兩大類，其中天然高分子材料如白蛋白、殼聚糖、海藻酸鹽等。合成高分子材料則主要有聚酯包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、乙丙交酯共聚物(PLGA)等；聚酸酐如二對(duì)羧基苯氧基丙烷與癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；聚原酸酯等。這些合成高分子材料生物相容性好，在生物體內(nèi)可被降解吸收，因而合成高分子材料在科學(xué)研究和臨床中被大量應(yīng)用。

本發(fā)明第一發(fā)明提供一種生長(zhǎng)抑素/生長(zhǎng)抑素類似物緩釋膜，其特征在于，包括高分子材料和負(fù)載于高分子材料上的生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物，且負(fù)載量為0.1～10mg/mm²；

所述生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物選自SST-14、SST-28、奧曲肽、蘭瑞肽、代普肽、帕瑞肽中的一種或多種。