[發明專利]一種4,6-二氯-5-氮雜吲哚中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202310230928.8
• 申請日: 2023-03-12
• 公開（公告）號: CN116478157A
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 梁永宏;宋紹迪
• 申請（專利權）人: 上海相輝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種4.6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的合成方法，其特征在于，具體步驟為：

(1)以2,6-二氯-4-氨基吡啶-3-甲酸(脂或者甲腈)為原料，經鹵代制得2,6-二氯-4-氨基-5-鹵代吡啶-3-甲酸(脂或者甲腈)；

(2)經Sonogashira偶聯制得5-乙炔中間體，.

(3)關環制備得到4，6-二氯-5-氮雜吲哚-7-甲酸(脂或者甲腈)。

2.如權利要求1所述的4.6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所用原料結構式中R₁為羧基、氰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁氧基酰基等酯基。X為Br、I、OTs基團。反應中的鹵代試劑選自NBS、Br₂、PBr₃、POBr₃、CuBr、TBAB、二溴海因、NIS、I₂、ICl中的一種或幾種。反應溫度為-50-30℃，反應時間為0min-5h小時，反應溶劑選自THF、DME、MTBE、乙醚、丁醚等醚類溶劑和正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯等烴類溶劑中的一種或幾種。所用的有機鋰試劑選自為正丁基鋰(加或不加TMEDA)、甲基鋰、乙基鋰、戊基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等烷基鋰中的一種或幾種。

3.如權利要求1所述的4.6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，反應溫度為-50-30℃，反應時間為0min-5h小時，反應溶劑選自THF、DME、MTBE、乙醚、丁醚等醚類溶劑和正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯等烴類溶劑中的一種或幾種。所用的有機鋰試劑選自為正丁基鋰(加或不加TMEDA)、甲基鋰、乙基鋰、戊基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等烷基鋰中的一種或幾種。后處理可以選自不純化或者過柱或者打漿純化。

4.如權利要求1所述的4.6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所用原料硅烷基乙炔化合物中R₂選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基中的一種或兩種。

5.如權利要求1所述的4.6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，反應溫度選自10-120℃，溶劑選自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六環、H₂O、NMP、DMA、DMSO中的一種或者兩種。反應所用的催化劑可選自為雙(三苯基膦)-二氯化鈀、二(三苯基膦)二茂鐵二氯化鈀、Pd₂(dba)₃、pd(dppe)Cl₂中的一種或幾種，或者更換為Fe(acac)₃,銅試劑可以選自碘化亞銅、溴化亞銅中的一種或者兩種或者更換為ZnCl₂或者ZnBr2。催化劑或銅試劑的用量為(III)化合物的0.02％-15％(M/M摩爾比)，或者不加銅試劑。反應中所用的堿選自三乙胺、乙二胺、二異丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、CsCO₃、KOAc、NaOAc、K₂CO₃、tBuOK、tBuONa中的一種。用量的1-5倍(M/M摩爾比)。鈀-銅聯合催化劑也只用鈀試劑或者只用銅試劑，或者替代為離子液體，Sm催化劑。純化可以選自過柱或者打漿。

6.如權利要求1所述的4.6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，反應溫度選自25-220℃。反應所用的溶劑選自NMP、MeOH、EtOH、iPrOH、H₂O、MeCN、dioxane、toluene、DMF、DMA、DMSO中的一種或幾種。堿選自CsOH.H₂O、CsOtBu、KH、NaH、EtONa、TBAF、NaOH、KOH、ZnCl₂、ZnBr₂、CuI中的一種或幾種。反應時間選自0.5-24h.純化可以選自過柱或者打漿。