[發明專利]一種4,6-二氯-5-氮雜吲哚中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202310230928.8
• 申請日: 2023-03-12
• 公開（公告）號: CN116478157A
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 梁永宏;宋紹迪
• 申請（專利權）人: 上海相輝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬藥物化學合成技術領域，具體4.6?二氯?5?氮雜吲哚類化合物的合成方法。本發明合成方法反應步驟為：由2,6?二氯?4?氨基吡啶?3?甲酸(脂或者甲腈)為原料，經鹵代制得2,6?二氯?4?氨基?5?鹵代吡啶?3?甲酸(脂或者甲腈)；經Sonogashira偶聯制得5?乙炔中間體，再關環制備得到4，6?二氯?5?氮雜吲哚?7?甲酸(脂或者甲腈).

技術領域

本發明屬于化學藥物合成領域，涉及4,6-二氯-5-氮雜吲哚類化合物的制備方法。

技術背景

免疫細胞通常可以分為T細胞和B細胞兩類，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體低于各種外地的侵入，Bruton's酪氨酸激酶主要在B細胞中表達，分布于淋巴系統、造血及血液系統。近年來有關B細胞特別是針對B細胞非霍奇金性淋巴癌和類風濕關節炎的研究發現，Bruton's酪氨酸激酶往往會出現異常表達。Bruton's酪氨酸激酶是B細胞抗原受體(BCR)信號通路中的關鍵激酶，能夠調節正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調疾病密切相關。

Bruton's酪氨酸激酶是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員。Tec家族是人類非受體激酶中僅次于Src家族的第2大家族，其主要成員包括Bruton's酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton's酪氨酸激酶在1993年被確定為人X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked?agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。這種蛋白在B細胞各個發展階段均有表達(除了最終分化的漿細胞)，在前B淋巴細胞過渡為后期B細胞過程中，Bruton's酪氨酸激酶為細胞分化和增值所必需基因，且在B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病(ALL)和漿細胞瘤中均有表達。此外，在骨髓細胞和紅系祖細胞中也有少量表達。

目前，依魯替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)和澤布替尼(Zanubrutinib)等Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制劑被美國FDA批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤(MCL)和CLL。雖然依魯替尼、阿卡替尼和澤布替尼治療效果顯著，但是臨床上的B細胞淋巴瘤患者除了一部分患者在后期產生抗藥耐受外，還有相當一部分患者對其治療不敏感，比如在MCL中約有1/3患者對其治療無應答，DLBCL中的應答率也不高。

發明內容

鑒于以上問題，本領域仍然需要開發活性高、特異性強的Bruton's酪氨酸激酶抑制劑。專利WO2022166468A1公開了對于通過抑制BTK可治療的疾病的治療有用的作為BTK抑制劑的化合物。4,6-二氯-5-氮雜吲哚中間體是該專利中的化合物合成中的重要中間體，本發明人通過實驗研究解決了制備該化合物的技術問題，其反應路線如下：

具體實驗方式下面通過實施例對本發明作進一步描述說明，但并不因此而限制本發明的內容。

實例1:

步驟A

在0℃下N₂保護下，向4-胺基-2,6-二氯吡啶(22g，135mmol)的無水四氫呋喃(240mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M?in?THF，311mL).滴加完畢，攪拌30min，再向反應液中加入Boc₂O(68.2g，155mL)的四氫呋喃(340mL)溶液。然后室溫攪拌過夜。用25％的NH₄Cl溶液淬滅反應。加入乙酸乙酯，分液。水層用乙酸乙酯萃取2次，所得到的有機層依次用碳酸鈉飽和溶液和飽和食鹽水洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥。過濾、濃縮。將濃縮物過柱得到化合物4-叔丁氧酰基胺基-2,6-二氯吡啶(46.1g，94％)。LC-MS(ESI)：m/z＝161.9[M+H]⁺。

步驟B