[發(fā)明專利]一類基于小分子阿片和神經(jīng)肽FF的雜聚肽及其制備和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310137704.2
• 申請(qǐng)日: 2023-02-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115925801A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寧;方泉;張夢(mèng)娜;許彪;張潤(rùn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/14;A61K38/08;A61P29/02
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本發(fā)明提供了一類基于N?4?哌啶基?N?苯基丙酰胺類似物和神經(jīng)肽FF的多靶點(diǎn)雜聚肽，該類雜聚肽是以小分子結(jié)構(gòu)的N?4?哌啶基?N?苯基丙酰胺和多肽結(jié)構(gòu)的神經(jīng)肽FF作為化學(xué)模板，通過(guò)將N?4?哌啶基?N?苯基丙酰胺類似物和神經(jīng)肽FF的“藥效團(tuán)”進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，獲得的一系列肽?小分子雜合結(jié)構(gòu)的雜聚肽。動(dòng)物體內(nèi)藥理學(xué)活性鑒定表明，該類雜聚肽具有高效鎮(zhèn)痛活性，且無(wú)成癮和呼吸抑制等阿片樣副作用。并且，化合物1?4及化合物7?9無(wú)鎮(zhèn)痛耐受現(xiàn)象，在慢性痛的長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛治療中具有潛在的應(yīng)用前景。因此，該類基于N?4?哌啶基?N?苯基丙酰胺類似物和神經(jīng)肽FF的雜聚肽具備高效、低副作用的理想鎮(zhèn)痛藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及疼痛治療領(lǐng)域，具體涉及一類基于小分子結(jié)構(gòu)的N-4-哌啶基-N-苯基丙酰胺類似物和多肽結(jié)構(gòu)的神經(jīng)肽FF的雜聚肽及其合成方法，和該類雜聚肽分子在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛是臨床最常見(jiàn)的疾病之一，其發(fā)病率非常高，全球超過(guò)10億人口長(zhǎng)期受到慢性疼痛的困擾，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，全球老齡化問(wèn)題加速了疼痛的發(fā)生(Nature2016，535：S4)。目前，疼痛主要通過(guò)藥物療法治療，尤其嗎啡、芬太尼等Mu阿片類鎮(zhèn)痛藥物，該類鎮(zhèn)痛藥物因臨床療效顯著，是中度和重度疼痛治療的一線藥物。然而，阿片類鎮(zhèn)痛藥物的長(zhǎng)期使用會(huì)引起呼吸抑制、便秘、耐受及成癮等副作用，同時(shí)伴隨惡心、嘔吐、肌肉僵直、瘙癢等不良反應(yīng)，從而大大限制了其臨床應(yīng)用范圍。特別近年在美國(guó)，芬太尼類阿片藥物的濫用人數(shù)急劇增加，導(dǎo)致因阿片類藥物過(guò)量致死的人數(shù)持續(xù)增加，出現(xiàn)“阿片類藥物危機(jī)”(Science2018，361：831)。

然而，芬太尼類鎮(zhèn)痛藥物普遍存在療效好、生物利用度高、生產(chǎn)成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，其臨床療效顯著，鎮(zhèn)痛藥效是嗎啡的50～100倍，且便秘的副作用弱于嗎啡，是目前使用最廣泛的阿片類鎮(zhèn)痛藥物之一，用于緩解手術(shù)期間和術(shù)后的劇痛，治療癌痛等慢性疼痛，還可作為麻醉輔助用藥(Neuropharmacology?2018，134：121)。因此芬太尼類小分子阿片配體本身療效好、其結(jié)構(gòu)易于改造，通過(guò)有效的藥物設(shè)計(jì)策略對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾并降低其副作用，可促進(jìn)具有更高安全性和成藥性的鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)。

ZL201110098832.2、ZL201110097843.4和CN?106084001?A(專利申請(qǐng)?zhí)?01610252648.7)公開(kāi)了一系列基于阿片肽和神經(jīng)肽FF化學(xué)構(gòu)建的多靶點(diǎn)肽類配體，其能產(chǎn)生無(wú)耐受鎮(zhèn)痛作用且便秘副作用有所降低，說(shuō)明阿片/神經(jīng)肽FF系統(tǒng)的多靶點(diǎn)策略可有效降低阿片肽的副作用，但上述公開(kāi)的化合物其成藥性仍不明確。本發(fā)明采用阿片/神經(jīng)肽FF系統(tǒng)多靶點(diǎn)分子設(shè)計(jì)策略，以阿片小分子N-4-哌啶基-N-苯基丙酰胺類似物和神經(jīng)肽FF為化學(xué)模板分子化學(xué)構(gòu)建肽-小分子雜合結(jié)構(gòu)的雜聚肽，該類配體在降低鎮(zhèn)痛耐受、成癮和呼吸抑制等阿片樣副作用的同時(shí)，具有較高的成藥性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有芬太尼等小分子鎮(zhèn)痛藥物存在顯著阿片樣副作用的缺陷，提供一類鎮(zhèn)痛效果好、副作用低的基于N-4-哌啶基-N-苯基丙酰胺類似物和神經(jīng)肽FF的雜聚肽分子。

本發(fā)明的雜聚肽分子，是通過(guò)將N-4-哌啶基-N-苯基丙酰胺類似物和神經(jīng)肽FF藥效團(tuán)進(jìn)行化學(xué)嵌合，構(gòu)建的一系列肽-小分子雜合結(jié)構(gòu)的雜聚肽。其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中：

R選自苯基或噻吩基；