[發明專利]鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202310109767.7
• 申請日: 2023-02-14
• 公開（公告）號: CN116003391A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 鄧勇;余光俊;叢士欽;施怡春;葉嬋媛;吳承訓
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D409/04;C07D403/04;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/04;A61P21/00;A61P25/00;A61K31/4155;A61K31/454;A61K31/5377
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本發明公開了一類鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物(I)、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預防神經系統相關疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆、Prion病、路易體癡呆、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、肌萎縮側索硬化癥、神經性疼痛、缺血性腦卒中、出血性腦卒中以及腦外傷引起的神經損傷等疾病；

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及一類鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物(I)、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預防神經系統相關疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆、Prion病、路易體癡呆、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、肌萎縮側索硬化癥、神經性疼痛、缺血性腦卒中、出血性腦卒中以及腦外傷引起的神經損傷等疾病。

背景技術

神經退行性疾病是指由慢性進行性中樞神經組織退行性變性而產生的疾病總稱，包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease,AD)、帕金森氏病(Parkinson’s?disease,PD)、亨廷頓氏病(Huntington?disease,HD)、肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic?lateralsclerosis,ALS)和多發性硬化癥(Multiple?sclerosis,MS)等，其發病機制與氧化應激、神經炎癥及相應的損傷密切相關。氧化應激是由活性氧(Reactive?oxygen?species,ROS)自由基介導的，包括超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基等。在正常生理條件下，ROS生成水平與機體抗氧化能力處于動態平衡狀態，當ROS的產生超過細胞抗氧化能力則會發生氧化應激(Oxidative?stress)，而大腦對氧化應激尤為敏感，從而誘發多種神經系統疾病。另有研究發現，血管性癡呆、HIV相關癡呆病、神經性疼痛、缺血性腦卒中、出血性腦卒中以及腦外傷引起的神經損傷等也與機體的氧化應激和神經炎癥密切相關。

血管性癡呆(Vascular?Dementia,VD)是由各種類型的腦血管疾病(包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認知功能障礙的臨床綜合征。血管性癡呆由于發病機制復雜，目前尚無能夠阻滯疾病發展的藥物，臨床治療以改善腦部血液循環、腦代謝以及加強腦部營養為主。

阿爾茨海默癥(老年癡呆癥,AD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，成為僅次于心血管病和癌癥的高發性疾病。隨著全球人口老齡化進程的加快，其發病率呈明顯上升趨勢。據估計，目前全球有超過5000萬人患癡呆癥，其治療護理費用總額在2018年已超過1萬億美元，到2050年患病人數將會增加到1.52億。由于AD臨床表現為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及日常生活能力降低，甚至出現異常精神行為癥狀等，使患者護理難度較大，給社會和家庭帶來沉重負擔。目前批準用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，以及用于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。但臨床使用表明，這些藥物可通過提高患者體內乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來緩解AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉病程，而且還會引起幻覺、意識混沌、頭暈、惡心、肝臟毒性等嚴重毒副作用，導致長期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發兼具AD癥狀改善和病程改變的新型AD治療藥物。

AD屬多種因素引起的疾病，發病機理復雜，其發病機制至今還未完全闡明。但研究表明，患者腦內乙酰膽堿水平的下降、β-淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、腦血管內的血小板聚集、金屬離子代謝紊亂、Ca²⁺平衡失調、tau-蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結、谷氨酸受體活性過高、氧化應激產生大量活性氧(ROS)和自由基以及神經炎癥反應等多種因素在AD的發病過程中扮演重要角色。針對上述發病因素，研究人員采用傳統“一藥一靶”藥物設計策略，發現了大量對某一靶點具有高活性和高選擇性的藥物，如：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等。但這些藥物存在作用靶點單一、臨床使用毒副作用較多、對AD患者的長期療效欠佳等問題。