[發明專利]鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202310109767.7
• 申請日: 2023-02-14
• 公開（公告）號: CN116003391A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 鄧勇;余光俊;叢士欽;施怡春;葉嬋媛;吳承訓
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D409/04;C07D403/04;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/04;A61P21/00;A61P25/00;A61K31/4155;A61K31/454;A61K31/5377
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1.一類鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物，其特征在于該類化合物的化學結構通式如(I)所示：

式中：X表示O、S或NH；R₁表示H、C₁～C₁₂烷基、芐基或取代芐基；R₂和R₃各自獨立地表示H、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CF₃、CF₃O、R₄CONH、CN或NR₅R₆，這些取代基在鄰羥基苯基所在的苯環上任意可能的位置；R₄表示C_1-4烷基；R₅和R₆各自獨立地表示H、C_1-4烷基；NR₅R₆也表示四氫吡咯基、嗎啉基或哌啶基；所述化合物為R構型、S構型、或R和S構型的任意比例混合物；所述“鹵素”是指F、Cl、Br或I；所述“取代芐基”是指苯環上被1-4個選自下列基團所取代的芐基：F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、二甲氨基或氰基，這些取代基在芐基的苯環上任意可能的位置。

2.如權利要求1所述的鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物，其特征在于R₁表示H、C₁～C₇烷基或芐基。

3.如權利要求1所述的鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物，其特征在于R₂和R₃各自獨立地表示H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、CF₃、CF₃O、CH₃CONH、CN、NH₂、N(CH₃)₂、四氫吡咯基、嗎啉基或哌啶基。

4.如權利要求1-3任一項所述鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物的制備方法，其特征在于所述化合物可通過以下方法制備得到：

式中：X、R₁、R₂和R₃的定義與鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物(I)的化學結構通式相同；

以相應的4-羥基苯并吡喃-2-酮類化合物(1)為起始原料，在溶劑中與消旋的或手性的6-肼基-3-取代苯酞類化合物(2)反應，即得相應的鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物(I)。

5.如權利要求4所述鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物的制備方法，其特征在于反應所用溶劑為：C_1-6脂肪醇、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸與C_1-6脂肪醇所形成酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯或氯苯。

6.如權利要求4所述鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物的制備方法，其特征在于4-羥基苯并吡喃-2-酮類化合物(1)：6-肼基-3-取代苯酞類化合物(2)的摩爾投料比為1.0：1.0～5.0。

7.如權利要求4所述鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物的制備方法，其特征在于反應溫度為室溫～180℃；反應時間為1～72小時。

8.一類藥物組合物，其特征在于包含如權利要求1-3任一項所述的鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

9.如權利要求1-3任一項所述的鄰羥基苯基苯酞吡唑酮類化合物在制備治療和/或預防神經系統相關疾病藥物中的用途，這類神經系統相關疾病為：血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆、Prion病、路易體癡呆、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、肌萎縮側索硬化癥、神經性疼痛、缺血性腦卒中、出血性腦卒中以及腦外傷引起的神經損傷。