[發明專利]尼達尼布的晶型

在審

• 申請號: 202310090866.5
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN116063221A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 劉飛;張翠霞;姜偉明;賴清裕;阮新;張豪龍
• 申請（專利權）人: 新源生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61K31/496;A61P27/02;A61P29/00;A61P7/10;A61P35/00;A61P27/14
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 郁旦蓉

尼達尼布的晶型及其制備方法，尼達尼布的晶型為3?Z?[1?(4?(N?((4?甲基?哌嗪?1?基)?甲羰基)?N?甲基?氨基)?苯氨基)?1?苯基?亞甲基]?6?甲氧羰基?2?吲哚滿酮的游離堿晶型，多種3?Z?[1?(4?(N?((4?甲基?哌嗪?1?基)?甲羰基)?N?甲基?氨基)?苯氨基)?1?苯基?亞甲基]?6?甲氧羰基?2?吲哚滿酮的游離堿晶型，還提供了含有所述晶型的藥物制劑及其用于治療疾病特別是用于治療血管生成性眼部疾病的用途。

技術領域

本發明是關于3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮的新游離堿晶型及其制備方法、含有所述晶型的藥物制劑及其作為藥物的用途。

背景技術

3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮，藥品名稱尼達尼布(Nintedanib)，是受體酪氨酸激酶家族(RTK)的有效抑制劑。尼達尼布能夠抑制血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)和Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)。FGFR，PDGFR和VEGFR已涉及特發性肺纖維化(IPF)發病機制，通過阻斷這些參與纖維化進程的信號轉導通路，尼達尼布能夠通過減少肺功能下降速度、從而減緩IPF疾病進展。WO2016/209555公開了包含尼達尼布的用于治療眼表面疾病的眼用制劑。

發明內容

本發明的一個目的是提供尼達尼布(化學名：3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮)的新晶型。

本發明的另一目的是提供所述尼達尼布的晶型的制備方法。

本發明的另一目的是提供含有所述尼達尼布的晶型的藥物制劑。

本發明的另一目的是提供所述尼達尼布的晶型及所述制劑的用途。

一方面，本發明提供了一種3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮的游離堿晶型，即尼達尼布的晶型。本發明提供的尼達尼布的晶型包括：晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F。

在本發明的一些具體實施方案中，本發明的尼達尼布的晶型，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜在2θ值為6.4±0.2對應處具有特征衍射峰，并且在選自以下2θ值的至少一對應處具有特征衍射峰：16.6±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2以及19.9±0.2。這樣的晶型包括晶型C、晶型D、晶型E、晶型F。

在本發明的一些具體實施方案中，本發明的尼達尼布的晶型，其XRPD圖譜在以下2θ值的對應處具有特征衍射峰：6.4±0.2，16.6±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2以及19.9±0.2。這樣的晶型包括晶型C、晶型E、晶型F。

在本發明的一些具體實施方案中，本發明的尼達尼布的晶型，其XRPD圖譜在以下2θ值的對應處具有特征衍射峰：6.4±0.2，12.0±0.2，16.6±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2以及19.9±0.2。這樣的晶型包括晶型E、晶型F。

在本發明的一些具體實施方案中，本發明的尼達尼布的晶型，其XRPD圖譜在以下2θ值的對應處具有特征衍射峰：6.4±0.2，12.0±0.2，16.6±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2以及19.9±0.2；并且，該晶型的熔點溫度為245℃±5℃。本發明中將該晶型命名為晶型E。