[發明專利]一種納米晶型固體分散體球形化顆粒及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202310090376.5
• 申請日: 2023-01-19
• 公開（公告）號: CN116172966A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 楊明明;柏江濤;馬鴻杰;趙彥輕;董賀洋;孫世齊
• 申請（專利權）人: 深圳科興藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/53;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/12;A61P31/14
• 代理公司: 深圳眾鼎專利商標代理事務所(普通合伙) 44325
• 代理人: 姚章國

為了提高藥物溶解度和溶出速度，本發明提供一種納米晶型固體分散體球形化顆粒及其制備方法和抗新型冠狀病毒的用途，納米晶型固體分散體球形化顆粒包括含化合物ATV014或其類似物的納米包覆層和空白丸芯。本發明提供的納米晶型固體分散體粒度均勻、載藥率高、遇水可迅速分散為納米晶。與氣流粉碎后的藥物粉末相比，體外溶出速率加快，Beagle犬體內藥動結果顯示，Tsubgt;max/subgt;縮短了7.34h，Csubgt;max/subgt;提高了2.91倍，AUCsubgt;(0?∞)/subgt;提高了1.34倍，顯著提高了ATV014或其類似物的生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種納米晶型固體分散體球形化顆粒的藥物制劑及其制備方法和用途。

技術背景

納米晶型固體分散體具有提高溶解度且更高的穩定性、高載藥量、低毒性、易于放大、對水溶性差的藥物和各種藥物的非特異性應用優點，納米顆粒的分散體可以作為干粉進行后處理，用于固體劑型開發，或者凍干用于可注射產品。這些干燥的粉末放置在水中或替代的水基環境中時可以重新分散成納米尺寸的顆粒。

最常見的納米晶型混懸液干燥方法包括凍干和噴霧干燥。然而，通過凍干和噴霧干燥獲得的干燥粉末具有次優的顆粒性質(例如差的粉末流動性),使得難以進一步加工成片劑或膠囊。凍干是一個昂貴的單元操作，需要相當長的處理時間和能量消耗。

噴霧干燥優于冷凍干燥，在選擇工藝之前，必須考慮一些操作和商業方面的問題。噴霧干燥器的進料液體可以是水性藥物納米懸浮液(自上而下的方法)或水-溶劑混合物中的納米顆粒(例如反溶劑沉淀)。大型噴霧干燥器需要專門的設備，市場上很少有用于產品和工藝開發的藥物噴霧干燥設備.因此，選擇噴霧干燥需要考慮具有適當設備的可用工廠、可用產能以及在專業知識、安裝和操作資本密集型大規模噴霧干燥器和設施方面的潛在新投資。

近年來，流化床技術也已經被用于通過涂覆/干燥預先制備的納米懸浮液來獲得納米粉末。在制藥工業中，流化床技術主要用于干燥、包衣和制粒，它具有易于放大和在中等溫度下操作的優點。此外，由流化床生產的藥物小丸具有良好的流動性、可壓縮性，并且微丸的層積厚度均勻，因此易于在隨后的制劑開發中加工，即罐裝和壓片。

ATV014或其類似物是一種合成的核苷類似物，目前已完成全部藥學和非臨床研究工作，但還未進入臨床試驗，所以并沒有上市制劑。臨床研究用制劑為標示量200mg的膠囊，但膠囊內藥物顆粒中粒徑較大(約10μm)，粒度分布不均勻，且靜電嚴重分散困難，生產過程中易出現含量均勻度不合格、裝量差異等問題。根據其體外溶出數據顯示，該膠囊制劑中活性成分溶出速度慢，體外溶出結果不穩定，在一定時間內無法完全溶出，生物利用度較低。其它制劑如前面所述的凝膠劑、片劑等存在載藥量低的問題，不太適合此類抗病毒類藥物。針對上述問題，固體分散體球形化是一種有效的解決策略，其高圓整度可在較小丸芯載上多層藥物，大大提高載藥量，同時制得的顆粒所具有的高表面積增大了藥物與介質的接觸面積，提高了藥物的分散能力與溶解能力，從而保證其迅速和完全釋放，提高生物利用度。

發明內容

為了提高藥物溶解度和溶出速度，本發明一方面提供一種納米晶型固體分散體球形化顆粒，包括含化合物ATV014或其類似物的納米包覆層和空白丸芯，所述化合物ATV014或其類似物具有如下結構式：

除了以上可選結構化合物外，還可以選擇如2021年12月03日申請號為CN113735862A發明專利申請權利要求13所列舉的化合物ATV014的其他類似物。

除了可以選擇化合物ATV014或其類似物的單一組分外，還可以是其混合組分，即可以包括至少一種以上ATV014或其類似物結構的化合物。

可選的，所述球形化顆粒粒徑為200-800um。

可選的，所述空白丸芯包括蔗糖丸芯、枸櫞酸和微晶纖維素(1：1)混合丸芯以及枸櫞酸和蔗糖(1：1)混合丸芯。