[發(fā)明專利]一種新型[1,8]-萘啶衍生物及其制備方法與在細(xì)胞器熒光成像和細(xì)胞器極性檢測方面的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202310088204.4
• 申請日: 2023-02-09
• 公開（公告）號: CN116283966A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛健鋒;郝豪馳;孫如
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 楊慧林

本發(fā)明公開了一種新型[1,8]?萘啶衍生物及其制備方法與在細(xì)胞器熒光成像和細(xì)胞器極性檢測方面的應(yīng)用，所述[1,8]?萘啶衍生物以[1,8]?萘啶為吸電子部分，通過碳碳雙鍵分別與供電子助色團(tuán)連接，形成具有典型D?π?A結(jié)構(gòu)的中性分子。本發(fā)明制備的新型[1,8]?萘啶衍生物延長了[1,8]?萘啶的共軛程度使其達(dá)到綠色通道，并通過改變助色團(tuán)的種類使其具備不同細(xì)胞器的靶向能力，可作為線粒體、脂滴、溶酶體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的綠色標(biāo)記物，且在光學(xué)測試中有明顯的極性響應(yīng)，可用于不同細(xì)胞器極性檢測。此外，這類[1,8]?萘啶衍生物合成方法簡單、原料價(jià)廉易得且細(xì)胞毒性小，為不同細(xì)胞器綠色熒光標(biāo)記物提供成本更加低的選擇，同時(shí)能夠監(jiān)測細(xì)胞水平中的極性變化，具有重大的科學(xué)意義和商業(yè)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)物合成及熒光標(biāo)記物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型[1,8]-萘啶衍生物及其制備方法與在細(xì)胞器熒光成像和細(xì)胞器極性檢測方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境(粘度、極性、pH等)的異常與發(fā)炎、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥等許多的生理過程有關(guān)(參見:Chem.Soc.Rev.,2021,50,8887-8902)。已有研究表明，細(xì)胞線粒體的極性的異常變化能夠影響蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及生物大分子間的相互作用(參見:Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,2510-2514)。細(xì)胞脂滴的異常與糖尿病、脂肪肝、動脈硬化等常見的代謝疾病有關(guān)(參見:Anal.Chem.2021,93,8019-8026)。細(xì)胞溶酶體極性的異常變化會使溶酶體中的酶缺乏從而導(dǎo)致溶酶體貯積病(參見:Biomaterials,2018,164,98-105)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和累積會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這一過程同樣與糖尿病、阿爾茲海默癥等疾病有關(guān)(參見:Chem.Commun.,2014,50,11672-11675)。由于細(xì)胞內(nèi)的極性是反應(yīng)細(xì)胞生理狀態(tài)的重要指標(biāo)，因此細(xì)胞中的極性檢測在診斷和追蹤生理過程上具有重要意義。

常見的極性熒光探針在低極性條件下，由于探針分子結(jié)構(gòu)中更少的電荷分離以及與溶劑間更弱的相互作用，探針的熒光發(fā)射向短波長位移，熒光普遍增強(qiáng)。而在高極性介質(zhì)中，由于探針與溶劑的偶極-偶極相互作用，使探針產(chǎn)生更大的電荷分離以及激發(fā)態(tài)能量的消耗，導(dǎo)致通過非輻射衰變的激發(fā)態(tài)分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移(ICT)的能量釋放，因此極性探針在高極性環(huán)境中會產(chǎn)生熒光發(fā)射波長紅移，熒光普遍降低的現(xiàn)象。然而，目前極性探針仍存在一些不足，比如缺乏細(xì)胞器靶向性，而具有細(xì)胞器靶向性的極性探針，例如靶向線粒體的極性探針是鹽類化合物，但鹽類化合物在細(xì)胞中會導(dǎo)致線粒體膜電位產(chǎn)生變化，這會破壞細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，而具有明確靶向性、不破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的檢測細(xì)胞極性的熒光探針相對較少。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新型[1,8]-萘啶衍生物及其制備方法與在細(xì)胞器熒光成像和細(xì)胞器極性檢測方面的應(yīng)用，所述[1,8]-萘啶衍生物含氮雜環(huán)[1,8]-萘啶為分子結(jié)構(gòu)的吸電子部分，通過碳碳雙鍵與供電子助色團(tuán)相連，形成典型的D-π-A結(jié)構(gòu)的中性分子。這類新型[1,8]-萘啶衍生物細(xì)胞毒性小，且通過助色團(tuán)種類的改變可具有不同的細(xì)胞器靶向能力，且可應(yīng)用于不同細(xì)胞器極性檢測。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明第一方面提供了一種[1,8]-萘啶衍生物，所述[1,8]-萘啶衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中，R選自式(I)～式(IV)所示結(jié)構(gòu)式中的一種：

本發(fā)明第二方面提供了一種第一方面所述的[1,8]-萘啶衍生物的制備方法，將[1,8]-萘啶與化合物A在有機(jī)溶劑及酸性催化劑的存在下進(jìn)行回流反應(yīng)，得到所述[1,8]-萘啶衍生物。

進(jìn)一步地，當(dāng)所述化合物A為4-(N,N-二乙基)氨基苯甲醛時(shí)，所述[1,8]-萘啶衍生物的R為式(I)所示結(jié)構(gòu)。