[發(fā)明專利]一種基于氟化聚合物的納米載體及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202310081482.7
• 申請日: 2023-02-08
• 公開（公告）號(hào): CN116396475A
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王本;張清妍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G65/337
• 分類號(hào): C08G65/337;A61K47/60;A61K31/704;A61K31/713;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

本發(fā)明公開了一種基于氟化聚合物的納米載體及其制備方法和應(yīng)用；該方法包括：(1)合成化合物I；(2)合成化合物II；(3)以化合物I和化合物II為原料，經(jīng)氟?氟相互作用，得到化合物III；(4)向水中滴加化合物III，得到氟化聚合物載體；(5)核酸(如DNA或RNA)或蛋白溶液與氟化聚合物載體溶液充分混合，得到載基因聚合物納米體系。本發(fā)明方法能夠?qū)⒒熕幬锶绨⒚顾氐然熕幣c親水性聚乙二醇實(shí)現(xiàn)組裝，并包載生物分子如具有下調(diào)TOX蛋白功能的小干擾RNA等核酸藥物，從而構(gòu)建高載藥量的化藥基因共遞送體系，用于實(shí)體瘤的抗腫瘤免疫治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及聯(lián)合遞送化藥和基因藥物的載體制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種基于氟化聚合物的納米載體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

通過聚合物納米粒改善化藥的水溶性被廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)。納米粒常通過載體和藥物之間的偶聯(lián)形成核殼結(jié)構(gòu)，利用疏水相互作用將疏水性藥物包載在核中，由親水外殼提供靶向、掩蔽和加強(qiáng)循環(huán)的功能。然而，藥物分子之間會(huì)存在非特異的疏水相互作用，導(dǎo)致聚合物納米粒在形成過程中出現(xiàn)藥物聚集，造成載藥量和均一性的降低。因此，設(shè)計(jì)更有效的前藥策略實(shí)現(xiàn)更高載藥量的化藥遞送體系，是構(gòu)建聚合物納米粒的關(guān)鍵。

與氫相比，氟分子之間具有避免與其他基團(tuán)發(fā)生相互作用的親氟效應(yīng)，并且氟化修飾的碳鏈既疏水又疏油，在水性生物環(huán)境和脂質(zhì)雙層中均具有高相分離性，這些特性有利于增加聚合物的循環(huán)穩(wěn)定性和組織滲透性。因此，利用更強(qiáng)且更特異的氟氟相互作用，有望達(dá)到更有效的載體和藥物的偶聯(lián)組裝。此外，具有低表面能的氟化修飾聚合物在低濃度下也能夠相互作用，進(jìn)一步突出了氟氟相互作用的實(shí)用性。

乳腺癌和黑色素瘤是當(dāng)前癌癥患者中非常常見的疾病，通過抗腫瘤免疫作用治療這些且不限于這些實(shí)體瘤癌癥，有望在更高的安全性下殺傷實(shí)體瘤組織和易轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。阿霉素(DOX)作為經(jīng)典的抗腫瘤藥物，除了能破壞DNA直接殺傷細(xì)胞外，還能觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，進(jìn)而刺激樹突狀細(xì)胞(DC細(xì)胞)的成熟，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤。然而，在對實(shí)體瘤的治療中，腫瘤微環(huán)境會(huì)通過各種調(diào)控手段阻礙抗腫瘤免疫作用，誘導(dǎo)暴露在腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞的共抑制受體表達(dá)增加，增殖能力和I型免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生下降，這種T細(xì)胞衰竭的狀態(tài)，阻礙了化療藥物的抗腫瘤免疫作用。因此，有必要研究一種納米粒在遞送化療藥物阿霉素的同時(shí)調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞以高效發(fā)揮抗腫瘤免疫治療效果。胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)的高遷移率群盒蛋白(TOX)在耗竭T細(xì)胞中顯著上調(diào)，通過小干擾RNA下調(diào)TOX表達(dá)水平，有望恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤能力，提高阿霉素免疫原性化療的效率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種基于氟化聚合物的納米載體及其制備方法和應(yīng)用，該方法能夠?qū)⒒熕幬锶绨⒚顾嘏c親水性聚乙二醇實(shí)現(xiàn)組裝，并包載生物分子如具有下調(diào)TOX蛋白功能的小干擾RNA(siTOX)，從而構(gòu)建高載藥量的化藥基因共遞送體系，用于人實(shí)體瘤癌癥的抗腫瘤免疫治療。

第一方面，本發(fā)明提供了一種基于氟化聚合物的納米載體的制備方法，其包括如下步驟：

(1)以2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-十二氟-1,8-辛二醇、草酰氯和聚乙二醇為原料，經(jīng)聚合反應(yīng)，透析，冷凍干燥，得到化合物I；

(2)以3,5-雙三氟甲基苯甲醛和阿霉素為原料，通過席夫堿形成反應(yīng)，得到化合物II；

(3)以所述化合物I和化合物II為原料，在二甲基亞砜溶劑中發(fā)生氟-氟相互作用，得到氟化聚乙二醇-氟化阿霉素聚合物；

(4)向水中滴加步驟(3)所得的氟化聚乙二醇-氟化阿霉素聚合物，透析，冷凍干燥，得到基于氟化聚合物的納米載體。