[發明專利]一種轉晶制備三水合艾司奧美拉唑鎂的方法

在審

• 申請號: 202310076656.0
• 申請日: 2023-01-29
• 公開（公告）號: CN116102538A
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 馬源昌;于帥;薛富民;高緒潔;王子豪;韓雅琦;王星竹
• 申請（專利權）人: 山東省分析測試中心
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P1/04
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 張娟

本發明公開了一種轉晶制備三水合艾司奧美拉唑鎂的方法，涉及醫藥制劑和結晶技術領域，包括以下步驟：制備艾司奧美拉唑鉀水溶液、制備七水硫酸鎂水溶液、反應結晶得到艾司奧美拉唑鎂四水合物，過濾洗滌干燥得到三水合艾司奧美拉唑鎂；本發明轉晶制備三水合艾司奧美拉唑鎂的方法，采用艾司奧美拉唑鉀水溶液和硫酸鎂水溶液離子交換得到艾司奧美拉唑鎂四水合物，整個過程只需要1小時左右，大大縮短了反應時間，并且所得三水合艾司奧美拉唑鎂純度高、粒徑顆粒大，分布窄，休止角小，流動性好。

技術領域

本發明涉及醫藥制劑和結晶技術領域，具體說是一種轉晶制備三水合艾司奧美拉唑鎂的方法。

背景技術

三水合艾司奧美拉唑鎂，化學名為雙-(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂，為奧美拉唑的S異構體水合物，用于糜爛性反流性食管炎的治療，已經治愈的食管炎患者防止復發的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制等，治療效果好。其中三水合艾司奧美拉唑鎂是包括艾司奧美拉唑鎂、二水合艾司奧美拉唑鎂等艾司奧美拉唑鎂系列藥物中療效和銷量最好的藥物。

目前三水合艾司奧美拉唑鎂結晶過程存在操作周期長等問題，繁瑣的反應結晶步驟會大幅度延長操作時間，進而影響生產速度。如果只追求反應結晶速度，則會出現結晶度差、穩定性差、粒度分布寬等問題。

另外，三水合艾司奧美拉唑鎂需要從水或者含水體系中分離得到，三水合艾司奧美拉唑鎂顆粒在制備過程中還存在濕品粘性大的問題，濕品含水量最高可以達到80％，需要烘干處理，而三水合物在高溫下不穩定，如采用常規平板烘箱，烘干周期需要7～8天，烘干周期長，最終三水合艾司奧美拉唑鎂產品外觀發黃，純度降低。

發明內容

為解決三水合艾司奧美拉唑鎂制備時間長、干燥方法不佳，三水合艾司奧美拉唑鎂產品外觀差、純度低的問題，本發明的目的是提供一種轉晶制備三水合艾司奧美拉唑鎂的方法。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：

一種轉晶制備三水合艾司奧美拉唑鎂的方法，包括以下步驟：

①制備艾司奧美拉唑鉀水溶液：以重量份計，將35～45份艾司奧美拉唑鉀加入到500～1000份第一去離子水中，攪拌溶解，過0.45微米水相濾膜，得到艾司奧美拉唑鉀水溶液；

②制備七水硫酸鎂水溶液：將15～20份七水硫酸鎂加入到280～420份第二去離子水中，攪拌溶解，過0.45微米水相濾膜，得到七水硫酸鎂水溶液；

③反應結晶過程：將步驟①所得艾司奧美拉唑鉀水溶液加入到結晶釜中，控制結晶釜溫度為15～20℃，開啟攪拌，向結晶釜中加入質量1/10～1/8的步驟②所得七水硫酸鎂水溶液，攪拌10～15分鐘，之后將剩余步驟②所得七水硫酸鎂水溶液在30分鐘內滴加到結晶釜中，滴加完畢在15～20℃下攪拌養晶30～40分鐘，得到艾司奧美拉唑鎂四水合物；

④將步驟③所得艾司奧美拉唑鎂四水合物過濾、用去離子水洗滌濾餅，濾餅放入真空干燥器中，在35～45℃下干燥5～6小時，得到三水合艾司奧美拉唑鎂球形晶體。

優選的，步驟①為將40份艾司奧美拉唑鉀加入到600份第一去離子水中。

優選的，步驟②為將17份七水硫酸鎂加入到300份第二去離子水中。

優選的，結晶釜的溫度為18℃。

優選的，在七水硫酸鎂水溶液滴加完畢后向結晶釜中加入水溶性分散劑，其中水溶性分散劑的質量為步驟①中艾司奧美拉唑鉀質量的1～5％；所述水溶性分散劑為異構醇聚氧乙烯醚或木質素磺酸鈉。

本發明相比現有技術具有以下優點：