[發明專利]MTHFD2在通過抑制PTEN重編程巨噬細胞極化中的應用

在審

• 申請號: 202310063583.1
• 申請日: 2023-01-16
• 公開（公告）號: CN116064392A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 尚曼;單效;崔妍;李子涵;余秋景
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: C12N5/0786
• 分類號: C12N5/0786;C12N15/113;C12N9/22;A61K45/00;A61P35/00;A01K67/027
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 李洋

本發明公開了MTHFD2在通過抑制PTEN重編程巨噬細胞極化中的應用。本發明首次發現MTHFD2在體內外抑制IFN?γ激活的巨噬細胞的極化，但增強了IL?4激活的巨噬細胞的極化，確定了MTHFD2是巨噬細胞極化的調節者。并進一步通過實驗發現MTHFD2通過抑制PTEN的PIP3磷酸酶活性并增強下游Akt的激活，從而導致巨噬細胞極化重編程。此外，本發明還發現MTHFD2髓系缺失減慢了腫瘤進展，促進了肝纖維化，并減少了嗜酸性粒細胞的招募。本發明不僅闡明了以前未知的MTHFD2調節PTEN活性的非代謝功能，而且還提出了靶向MTHFD2以調節巨噬細胞介導的免疫反應的可能策略。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及MTHFD2在通過抑制PTEN重編程巨噬細胞極化中的應用。

背景技術

作為對不同微環境刺激的反應，巨噬細胞在不同的生理和病理過程中發揮不同的功能，包括殺死入侵的病原體、組織和器官重塑和穩態以及腫瘤發展。巨噬細胞在體外可被T輔助細胞因子極化為兩種主要的活化表型。M1巨噬細胞通常被干擾素(IFN)-γ和/或脂多糖(LPS)激活，具有細胞毒性、促炎癥和抗腫瘤功能。M2巨噬細胞可被白細胞介素-4(IL-4)或白細胞介素-13(IL-13)替代激活，具有清除蠕蟲、抗炎和促腫瘤功能。巨噬細胞在體內的極化更為復雜。例如，腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)通常具有可塑性且在M2活化譜內具有異質性，通過促進血管生成和轉移、免疫抑制甚至腫瘤化療耐藥來促進腫瘤進展。因此，研究腫瘤相關的巨噬細胞(tumor-associated?macrophages，TAM)從M2型巨噬細胞重編程到M1型巨噬細胞的策略具有特殊的意義。

巨噬細胞極化受轉錄因子、信號轉導和代謝重編程的調控。STAT1在M1型巨噬細胞M(IFN-γ)極化中起關鍵作用，而參與M2型巨噬細胞M(IL-4)基因表達的關鍵轉錄因子包括STAT6，PPARγ和PPARδ。此外，M1型巨噬細胞重編程代謝以促進糖酵解和磷酸戊糖途徑，繼而支持細胞質還原型煙酰胺腺嘌呤二磷酸核苷酸(NADPH)的產生、能量供應和合成代謝。相反，M2巨噬細胞重編程代謝以增加線粒體氧化代謝。據報道，mTOR和Akt信號傳導可控制巨噬細胞代謝和巨噬細胞極化。然而，代謝酶是否以及如何與典型的信號轉導通路相互作用在很大程度上仍未被探索。

一碳(1C)代謝包括葉酸循環和甲硫氨酸循環的一碳單位轉移，支持谷胱甘肽(GSH)、核苷酸、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和NADPH的生物合成。在胞質的葉酸途徑中，絲氨酸羥甲基轉移酶1(SHMT1)將一個碳單位從供體絲氨酸轉移到四氫葉酸(THF)，生成5,10-亞甲基四氫葉酸，亞甲基四氫葉酸脫氫酶1(MTHFD1)分兩步將5,10-亞甲基四氫葉酸催化回四氫葉酸。類似的線粒體反應依次由絲氨酸羥甲基轉移酶2(SHMT2)、亞甲基四氫葉酸脫氫酶MTHFD2/2L和類亞甲基四氫葉酸脫氫酶MTHFD1L完成。亞甲基四氫葉酸脫氫酶2(MTHFD2)具有比類亞甲基四氫葉酸脫氫酶2(MTHFD2L)更高的催化活性，可在胚胎組織和各種腫瘤中被誘導表達，以滿足較高的生物合成需求。據報道，MTHFD2在包括T細胞和B細胞在內的免疫細胞的命運和功能中也起著至關重要的作用。然而，MTHFD2是否以及如何調節巨噬細胞極化仍不清楚。

發明內容

本發明的一個目的是提供抑制MTHFD2蛋白活性的物質或降低MTHFD2蛋白含量的物質的新用途。

本發明提供了抑制MTHFD2蛋白活性的物質或降低MTHFD2蛋白含量的物質在制備促進巨噬細胞向M1型極化和/或抑制巨噬細胞向M2型極化的產品中的應用。

上述應用中，所述抑制MTHFD2蛋白活性的物質或降低MTHFD2蛋白含量的物質通過增強PTEN的PIP3磷酸酶活性抑制Akt的激活，從而促進巨噬細胞向M1型極化和/或抑制巨噬細胞向M2型極化。

本發明又提供了抑制MTHFD2蛋白活性的物質或降低MTHFD2蛋白含量的物質在制備預防/或治療肺癌的產品中的應用。