[發明專利]芳香六元環并咪唑類衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310062072.8
• 申請日: 2023-01-16
• 公開（公告）號: CN116120239A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 程卯生;王健;王明星;許曉燕;張志昊
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;C07D401/06;C07D401/12;C07D403/12;C07D471/04;A61K31/4184;A61K31/454;A61K31/5377;A61K31/4545;A61K31/496;A61P35/00;A61P1/04
• 代理公司: 沈陽東大知識產權代理有限公司 21109
• 代理人: 梁焱

芳香六元環并咪唑類衍生物及其制備方法和應用，屬于藥物合成領域，具體涉及通式(I)所示的芳香六元環并咪唑類衍生物及其制備方法，同時其作為LSD1抑制劑的應用。本發明提供的化合物在體外酶水平表現出較好的活性，區別于現有的反苯基環丙胺母核結構的不可逆抑制劑，本發明為LSD1抑制劑研究領域，提供了新骨架化合物。本發明所采用的合成路線原料價廉易得，所用試劑為常用試劑，反應條件溫和，后處理簡單，可高效制備該類型化合物。本發明提供的化合物可單獨或聯合用藥，作為賴氨酸特異性脫甲基酶?1抑制劑，用于多種腫瘤疾病的治療。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一類新型芳香六元環并咪唑類衍生物及其制備方法以及其作為賴氨酸特異性去甲基化酶1抑制劑的用途。

背景技術

表觀遺傳在生命中起著關鍵作用，控制基因表達和轉錄，并有助于各種細胞過程，包括細胞分化、增殖和遷移。在多種表觀遺傳修飾中，組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)是第一個鑒定的組蛋白去甲基化酶，通過酶促氧化特異性去除單甲基化和二甲基化H3K4和H3K9中的甲基，并有助于下游基因轉錄。通過調節基因表達，LSD1與腫瘤發生、干細胞生物學、神經退行性疾病、病毒感染、糖尿病和纖維化密切相關。同時許多研究結果支持LSD1的異常表達與前列腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌和血癌等惡性腫瘤的進展密切相關，并且抑制LSD1的生物學作用會產生抗癌效果，這表明LSD1是一種有潛力的癌癥治療靶點。因此，LSD1抑制劑的開發有利于抗腫瘤藥物的研發，可以單獨或者與其他藥物組合用于癌癥的治療。

在過去的幾十年中，已經做出了巨大的努力來開發具有生物活性的LSD1抑制劑，根據其作用機制可分為不可逆性抑制劑和可逆性抑制劑兩種類型。不可逆性抑制劑可以與輔因子FAD形成共價結合，阻斷FAD參與去甲基的循環，從而發揮LSD1抑制活性。到目前為止，尚無用于腫瘤治療的LSD1抑制劑上市。

處于臨床研究階段的代表性LSD1抑制劑ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289均以反苯基環丙胺為結構母核的不可逆抑制劑。目前已公布結構的抑制劑中只有Utah大學原研、Salarius制藥公司推進臨床試驗的Seclidemstat?mesylate和Celgene制藥公司開發的CC-90011作為可逆性LSD1抑制劑處于臨床研究階段，適應癥均為腫瘤。

目前對于LSD1抑制劑的研發多數以反苯基環丙胺類化合物展開，開發更多新骨架LSD1抑制劑是目前抗腫瘤領域的研究熱點。

發明內容

本發明的首要目的在于提供一種通式(Ⅰ)所示的芳香六元環并咪唑類衍生物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、消旋體、代謝產物、代謝前體或前藥；

其中：

W，X各自獨立地為C或N，且其中一個為C時，另一個只能為N；

R¹和R²各自獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基烷基；其中，所述的芳基、雜芳基、環烷基、烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳基、烷基可含有一個或多個取代基；

R³為-CH₂-、羰基或硫代羰基；

R⁴為被取代的N-雜環基、被取代的-N(H)-雜環基烷基、被取代的-N(Me)-雜環基烷基或-N(R⁵)₂；

R⁵選自氫、C1～C7脂肪伯胺、C1～C7脂肪仲胺、C1～C7脂肪叔胺，優選為丙胺、N-甲基丙胺或N,N-二甲基丙胺。