[發明專利]一種去甲斑蝥素的制備方法

有效

• 申請號: 202310060878.3
• 申請日: 2023-01-16
• 公開（公告）號: CN115974891B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 毛穎;郭增光;林凡友;李陽山;宿曉法
• 申請（專利權）人: 仁和堂藥業有限公司
• 主分類號: C07D493/18
• 分類號: C07D493/18
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 王立普

本發明提供了一種去甲斑蝥素的制備方法，涉及有機合成技術領域。本發明將去氫去甲斑蝥素、2,6?二甲基?1,4?二氫?3,5?吡啶二羧酸二乙酯、有機溶劑和鈀碳催化劑混合，在保護氣氛中進行加氫還原反應，得到所述去甲斑蝥素；所述加氫還原反應在常壓條件下進行。本發明以2,6?二甲基?1,4?二氫?3,5?吡啶二羧酸二乙酯作為去氫去甲斑蝥素催化加氫還原的氫源，常壓加氫還原即可制備得到去甲斑蟊素。本發明采用2,6?二甲基?1,4?二氫?3,5?吡啶二羧酸二乙酯代替氫氣，采用了更穩定的氫源，且為常壓反應，反應安全和可操作性提高，有利于工業規?；a。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別涉及一種去甲斑蝥素的制備方法。

背景技術

去甲斑蝥素(norcantharidin)，化學名為外型-7-氧雜二環[2,2,1]庚烷-2,3二羧酸酐，是我國自行研制的抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療原發性肝癌，同時對胃癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、腸癌、皮膚癌等亦有一定療效。去甲斑蝥素傳統的制備方法(合成路線如式A所示)，是以呋喃(化合物1)與馬來酸酐(化合物2)為起始原料，經Diels-Alder加成反應制得去氫去甲斑蝥素(化合物3)，去氫去甲斑蝥素(化合物3)再經催化加氫還原得到去甲斑蝥素(化合物4)。其中催化加氫還原步驟需要加壓，并且氫氣的存在使操作安全風險性較高。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提供一種去甲斑蝥素的制備方法。本發明提供的制備方法以2,6-二甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸二乙酯為氫源，常壓進行加氫還原，反應安全性高。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種去甲斑蝥素的制備方法，包括以下步驟：

將去氫去甲斑蝥素(化合物3)、2,6-二甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸二乙酯、有機溶劑和鈀碳催化劑混合，在保護氣氛中進行加氫還原反應，得到去甲斑蝥素；所述加氫還原反應在常壓條件下進行。

優選地，所述去氫去甲斑蝥素和2,6-二甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸二乙酯的摩爾比為1：2～4。

優選地，所述鈀碳催化劑的質量為去氫去甲斑蝥素質量的2～5％。

優選地，所述有機溶劑包括丙酮、四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或幾種。

優選地，所述加氫還原反應的溫度為25～35℃，時間為2～4h。

優選地，所述保護氣氛為氮氣氣氛。

優選地，所述加氫還原反應后，還包括將所得反應液進行后處理，所述后處理包括：

將所述反應液進行固液分離，收集濾液；

將所述濾液蒸干后用乙酸乙酯溶解，得到混合液；

將所述混合液進行鹽酸洗滌，分離得到乙酸乙酯相；

將所述乙酸乙酯相經飽和食鹽水洗滌后干燥，得到去甲斑蝥素。

優選地，所述乙酸乙酯與去氫去甲斑蝥素的用量比為(3～4)mL：1g。

優選地，所述鹽酸的質量分數為5％；所述鹽酸洗滌的次數為2次，單次洗滌所用鹽酸與去氫去甲斑蝥素的用量比為(1.1～1.5)mL：1g。