[發明專利]氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物及其合成方法和應用

在審

• 申請號: 202310058884.5
• 申請日: 2023-01-17
• 公開（公告）號: CN115947763A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 黃克斌;梁宏;陽晶;周麗莎;唐久欽
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P33/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一系列氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物及其合成方法和應用。本發明所述配合物的合成方法主要包括以下步驟：取氯雙(1?氮雜苯并蒽酮)銠二聚體置于極性溶劑中，加入銀鹽進行除氯反應，所得反應料液過濾，收集濾液；向濾液中加入N^N配體進行配位反應，反應結束后，向其中加入飽和六氟磷酸鉀水溶液或飽和六氟磷酸鈉水溶液，靜置析出，收集沉淀，即得；所述的N^N配體為1,10?菲咯啉或者是1,10?菲咯啉衍生物。本發明所述配合物對某些腫瘤細胞株具有顯著的增殖抑制活性，活性顯著高于順鉑，同時還具有較高的生理穩定性，有望開發成抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物及其合成方法和應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

目前，惡性腫瘤是危及人類生命的最主要疾病之一，化學藥物治療是治療惡性腫瘤的傳統手段之一，而鉑類抗癌藥物是一類重要的金屬化療藥物，參與約臨床60％的化療藥物配伍(Berners-Price,S.J.；et?al.Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50:804-805.)。然而，順鉑等鉑類藥物具有嚴重的毒副反應(包括腎毒性、胃腸道毒性、骨髓毒性、耳毒性、催吐性及神經毒性)、易產生耐藥性等缺點，使其臨床應用受到明顯的限制(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)。為此，研究人員進一步致力于研發毒副作用更小、藥效更好、耐藥性更低的金屬抗腫瘤藥物，其中非鉑類金屬化合物，如釕、銠、金等金屬配合物具有較大的潛能。近年研究表明，部分新型環金屬類過渡金屬化合物優勢明顯，穩定性、膜透性及細胞毒活性等都具有更大的潛能。近年，天然活性配體調控金屬抗癌化合物的生物活性已成為一種新策略。綜上所述，用天然活性配體調控過渡金屬環金屬化合物結構與生物活性是一種新穎且優勢更大的科學研究策略。

公布號為CN113968885A的發明專利，公開一種如下式所示的多吡啶類釕配合物：

上述發明所述釕配合物是由RuCl₃·3H₂O、N^N配體和LiCl置于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在N₂氣體下反應得到釕前體化合物，再由該釕前體化合物與由1,10-鄰菲咯啉-5,6-二胺和8-羥基喹啉-2-甲醛在乙醇水溶液中反應得到的配體L反應而得；其中N^N配體為2,2-聯吡啶(bpy)或1,10-菲咯啉(phen)。該發明對該釕配合物的光動力抗腫瘤活性和組蛋白去甲基化酶活性進行了研究，發現配合物不僅能很好的抑制組蛋白去甲基化酶的活性，還具有優異的光動力抗腫瘤活性。

氧化異阿樸菲堿是一類藥理活性顯著的生物堿，且大多表現出抗腫瘤活性。氧化異阿樸菲堿均有一個共同的母核氧化異阿樸菲，即1-氮雜苯并蒽酮，其結構如式(A)所示：氧化異阿樸菲的金屬配合物已有研究，但多集中于鉑類配合物，如公布號為CN103421048A的發明專利申請，采用6-羥基氧化異阿樸菲和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑溶解于極性溶劑中進行配位反應得到一氯·二甲基亞砜·6-羥基氧化異阿樸菲合鉑。但目前尚未見有將金屬銠原子與氧化異阿樸菲以及N^N配體同時進行配位合成氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物及其抗腫瘤活性的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一系列結構新穎且抗腫瘤活性顯著的氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物及其合成方法和應用。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

本發明所述的氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物為具有下述通式(I)所示結構的氧化異阿樸菲生物堿環金屬有機銠配合物或其藥學上可接受的鹽：