[發明專利]一種具有動脈血栓靶向及響應性藥物釋放載體及制備方法

在審

• 申請號: 202310046639.2
• 申請日: 2023-01-31
• 公開（公告）號: CN116211824A
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 藍廣芊;陳哲暢;胡恩嶺;陸飛;謝瑞琪;余堃
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K45/00;A61K38/48;A61K38/49;A61K47/62;A61K47/36;A61P7/02
• 代理公司: 重慶智慧之源知識產權代理事務所(普通合伙) 50234
• 代理人: 高彬

本發明提供一種具有動脈血栓靶向及響應性藥物釋放載體及制備方法，以碳酸鈣作為模板，使用殼聚糖與巖藻多糖在其表面進行層層組裝，以及將血小板靶向肽cRGD接枝在巖藻多糖上，并最終將碳酸鈣刻蝕。本發明通過巖藻多糖以及cRGD多肽的雙重靶向作用靶向至動脈血栓處，激活載體的響應性釋放溶栓藥物，從而精準、快速實現動脈血栓的溶解。

技術領域

本發明屬于生物醫藥材料技術領域，具體涉及一種具有動脈血栓靶向及響應性藥物釋放載體及制備方法。

背景技術

近年來，隨著人類生活水平的提高，飲食結構的改變，血栓性疾病的發病率在逐年攀升。血栓的形成常是由于血管損傷或某些病變過程意外激活了凝血因子，導致血小板和纖維蛋白等異常積聚而形成血栓，繼而導致如動脈粥樣硬化，心肌梗塞，肺栓塞等相關疾病。由血管栓塞引起的心肌梗塞，中風和肺栓塞為心腦血管疾病死亡的三大病因。

動脈血栓是血栓性疾病中占比非常大的一類疾病，且危害性較強。動脈血栓與常規血栓的區別在于動脈血栓中血小板含量較高。目前，在國內臨床上對于動脈血栓的治療主要是以預防為主，尤其是對于早期血栓患者，通過口服抗血小板藥物進行抗血栓治療，臨床上常用的抗血小板藥物主要有環氧化酶抑制劑阿斯匹林、P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷、磷酸二酯酶(PDE)等。但這些抗血小板藥物的療效具有明顯的個體差異，且抗血小板藥物會破壞血小板的正常凝血功能，導致出血和血栓性血小板減少性紫癜等副作用，給患者帶來進一步的傷害。預防性治療通常只能延緩或阻止病情的加重，無法從根源上的清除血栓，因此當身體中病變的血管再受到一定的刺激時，病情可能突然加重，導致嚴重的急性血栓，如心肌梗死、腦梗等嚴重危害生命健康的疾病。對于急性或終末期血栓疾病，需要使用溶栓藥物才能取得及時的療效。目前臨床上使用的溶栓藥物主要是纖溶酶原激活物，如尿激酶(uPA)、鏈激酶(SK)、組織纖溶酶原激活物(tPA)等，這些藥物能夠激活體內的纖溶酶原形成纖溶酶，纖溶酶能夠溶解血栓中的纖維蛋白破壞血栓的整體結構起到溶解血栓的作用。但這一類藥物同樣的破壞了體內的止血-溶栓平衡，易產生全身性大出血，給患者帶來進一步傷害。同時這一類藥物的半衰期普遍較短，要實現理想的治療效果需要注射大劑量的藥物，事倍功半。

造成上述問題的一個關鍵因素在于藥物分子都無法精準有效的作用于血栓部位，因此構建一套具有動脈血栓靶向功能的溶栓藥物遞送載體是解決這些問題的有效途徑。GPⅡb-Ⅲa整合素是血小板表面主要的糖蛋白之一，是纖連蛋白(fibronectin)的受體。在正常血液循環時，血液中的纖連蛋白并不與GPⅡb-Ⅲa整合素結合；但當血管破裂，纖連蛋白發生構型變化后，便與GPⅡb-Ⅲa整合素結合，在血小板表面大量表達和活化，據研究發現，纖連蛋白中實現與GPⅡb-Ⅲa整合素匹配的蛋白質有效分子片段為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)多肽結構。RGD多肽與GPⅡb-Ⅲa的結合，有效調節血小板粘附行為，實現止血凝塊形成。將RGD多肽接枝在藥物遞送載體表面就能實現藥物載體對血小板的靶向。然而，動脈是一個具有高流速、高剪切速率特點的環境，靠單一的靶向作用，有可能會導致藥物載體的“脫靶”。P選擇素是一類表達于活化血小板膜表面的糖蛋白，能與體內的P選擇素配體進行結合。巖藻多糖是一類具有與P選擇素配體結構類似的多糖分子，也能有效的與P選擇素結合，因此利用巖藻多糖來構建藥物遞送載體也會賦予載體血栓靶向功能。RGD多肽與巖藻多糖對血栓雙重靶向功能，能使藥物遞送載體更好的適應動脈獨有的血流環境。同時，已有研究表明當受體與配體相結合時會產生一定的作用力，且這一作用力能有效誘導藥物釋放，因此RGD與巖藻多糖的靶向功能也能同時賦予材料血小板響應性釋放藥物的功能。

利用巖藻多糖與RGD多肽為主要材料構建一套能夠精準、快速靶向動脈血栓，且能對血栓處的特異性環境進行響應性釋放的藥物遞送載體，對動脈血栓的治療具有十分重要的臨床意義。

發明內容

為了解決現有技術中的問題，本發明通過cRGD與GPⅡb-Ⅲa整合素、巖藻多糖與p選擇素之間的雙重靶向作用，并利用殼聚糖的響應性實現藥物載體的靶向及響應性釋放，實現對動脈血栓的治療和防治作用，提供一種具有動脈血栓靶向及響應性藥物釋放載體及制備方法。