[發(fā)明專利]一種吸入用西維來司他鈉藥物組合物及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202310043422.6
• 申請日: 2023-01-29
• 公開（公告）號: CN116115589A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯建;胡小艷;董文敏;陳再新
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇百奧信康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K47/24;A61K47/26;A61K31/222;A61P11/00;A61P29/00
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本發(fā)明公開了一種吸入用西維來司他鈉的藥物組合物及其制備方法，包括：治療有效量的西維來司他鈉和藥學(xué)上可接受的輔料。將西維來司他鈉和兩親性材料二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇分別溶于有機(jī)溶劑中，二者按比例混合，采用減壓蒸發(fā)法除去有機(jī)溶劑，得含藥脂膜，用水溶解后加入一定量的甘露醇，凍干，得藥物組合物。本發(fā)明制備的西維來司他鈉的藥物組合物使用時先用水復(fù)溶后，通過吸入給藥器霧化后吸入。該工藝方法簡單，適合產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，且用藥方便、解決了西維來司他鈉溶解度低、穩(wěn)定性差的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療治療伴有全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的藥物西維來司他鈉的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征是一種臨床常見危重癥，病死率極高，嚴(yán)重威脅重癥患者的生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過10％的ALI患者需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療，病死率高達(dá)32％-55％，近年來還有逐步增高的趨勢。ALS/ARDS的基本病理生理改變是肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加所致的非心源性肺水腫，由于肺泡水腫、肺泡塌陷導(dǎo)致嚴(yán)重通氣/血流比例失調(diào)，特別是肺內(nèi)分流明顯增加，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的低氧血癥，導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學(xué)表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。目前仍缺乏有效的治療急性肺損傷的藥物和方法。

肺部給藥系統(tǒng)是指藥物經(jīng)特殊給藥系統(tǒng)直接進(jìn)入呼吸道發(fā)揮局部或全身治療作用的給藥系統(tǒng)，目前肺部給藥系統(tǒng)有氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑或干粉吸入劑。

西維來司他鈉(sivelestat?sodium)，化學(xué)名稱：N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基}氨基乙酸鈉鹽四水合物。分子式：C₂₀H₂₁N₂NaO₇S·4H₂O，結(jié)構(gòu)式如下：

西維來司他鈉在水中的溶解度不到0.4mg/mL，用于注射劑或吸入劑，該溶解度都無法達(dá)到用藥需求。同時，西維來司他鈉在水溶液中易發(fā)生水解。

研究發(fā)現(xiàn)，水溶液的pH越高，西維來司鈉在水溶液中的溶解度越好，但隨著pH的升高，西維來司鈉水解程度明顯增加。隨著西維來司他鈉或其水合物在吸入藥物組合物中的重量比增加，將對吸入藥物組合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生顯著影響，如雜質(zhì)含量增加，且霧化后霧滴的均勻性差，難以控制霧滴粒徑。

西維來司鈉產(chǎn)品最早由日本小野制藥株式會社研制，為凍干粉針劑，每瓶100mg，2002年在日本上市。臨床適應(yīng)癥為治療伴有SIRS的急性肺損傷。

CN114681435A公開了西維來司他鈉吸入用凍干粉，含賦形劑甘露醇，pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和表面活性劑，使用時將該凍干粉溶于水或載體，采用常規(guī)吸入裝置霧化吸入。該凍干粉在前期溶液配制過程中，需要低溫配制，制備條件苛刻，且存在雜質(zhì)增長的問題。

CN107913261A公開了西維來司他鈉干粉吸入劑，通過口腔或鼻腔吸入。吸入劑中由分散劑、助流劑和稀釋劑組成。并加入抗靜電劑及表面活性劑。干粉吸入劑需將物料置于球磨機(jī)中研磨1h，最終粒徑可達(dá)0.5um-50μm。干粉吸入劑對顆粒的粒徑要求比較嚴(yán)格，《中華人民共和國藥典》2005版規(guī)定肺部吸入的霧滴或藥物粒度應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm以下，對工藝要求較高。

CN104107172A公開了西維來司他鈉注射用凍干粉的制備方法，其非活性成分含有由磷酸二氫鈉和氫氧化鈉組成的pH調(diào)節(jié)劑以及賦形劑甘露醇。

CN1263736C公開的注射用西維來司他鈉凍干制劑，含有選自磷酸三鈉及其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀的pH調(diào)節(jié)劑。

US7638556?B2公開了注射用西維來司他鈉凍干制劑含有pH調(diào)節(jié)劑無水碳酸鈉，以及氯化鈉。