[發明專利]一種11

在審

• 申請號: 202310027948.5
• 申請日: 2023-01-09
• 公開（公告）號: CN116082110A
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 楊志;劉福濤;李囡;劉松;朱華;楊興;楊建華;張安南;劉特立;王風;郭曉軼;李立強;范洋
• 申請（專利權）人: 北京腫瘤醫院（北京大學腫瘤醫院）
• 主分類號: C07B59/00
• 分類號: C07B59/00;C07D237/24;A61K51/04;A61K101/00
• 代理公司: 北京思創大成知識產權代理有限公司 11614
• 代理人: 高爽

本發明屬于核醫學顯像劑領域，涉及一種supgt;11/supgt;C標記靶向間變性淋巴瘤激酶ALK突變分子探針及應用。本發明提供的靶向ALK突變篩查核素分子探針supgt;11/supgt;C?X?376，其結構式如式I所示，可通過supgt;11/supgt;C模塊自動化裝置在較短的時間內快速標記制得高核素標記率和放射化學純度的產品。所制得的核素標記診斷試劑supgt;11/supgt;C?X?376在非小細胞肺癌EML4?ALK陽性H3122細胞具有特異性攝取，對于非小細胞肺癌EML4?ALK陽性患者的臨床篩查，指導用藥方面具有重要價值。

技術領域

本發明屬于核醫學顯像劑領域，具體地，涉及一種¹¹C標記靶向間變性淋巴瘤激酶ALK突變分子探針及應用。

背景技術

肺癌在全世界的發病率及死亡率一直高居榜首，根據2020年發布的全球癌癥報告數據顯示，全球癌癥新發1929萬，肺癌新發病例占11.4％；全球死亡病例996萬例，其中死亡率最高的是肺癌，達到180萬例。肺癌患者中超過五分之四的患者屬于非小細胞肺癌(non-small?cell?lung?cancer，NSCLC)組織類型。除了早期手術切除、常規放化療外，隨著各種藥物臨床試驗的發展，包括靶向治療、免疫治療以及抗血管生成治療的癌癥其他主流治療方法發展的越來越完善，近十余年，越來越多與肺癌發生發展相關的驅動基因被發現，而針對不同驅動基因的分子靶向治療也徹底改變了NSCLC的治療模式，并為患者帶來顯著的生存獲益。NSCLC是一種高度異質性的腫瘤，不同亞型常常伴有不同的基因異常，靶向治療通常針對某個特定的靶點，因此在治療前了解不同患者的基因、細胞水平或分子水平差異，從而判斷篩選特定基因突變的NSCLC患者具有重要的臨床應用價值。

間變淋巴瘤激酶(anaplastic?lymphoma?kinase，ALK)融合基因作為NSCLC的驅動基因，約占其5％左右。該融合基因的形成需要ALK基因和其他基因發生斷裂重排，其中與棘皮動物微管相關類蛋白4(Ecliinodemi?microtubule?associated?protein-like?4，EML4)基因融合是最常見的(90％)。在ALK陽性晚期NSCLC的治療方面，酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine?kinase?inhibitors，TKI)在靶向治療方面具有重要臨床價值，其中一代ALK-TKI克唑替尼在NSCLC患者臨床1、II期實驗中的應答率達到60％，患者的總生存率和藥物應答率都遠遠高于傳統化療治療，但是后期隨著不同位點的基因突變會普遍發生耐藥性的問題。目前針對ALK融合基因監測常用的方法包括，熒光原位雜交(Fluorescence?in?situhybridization，FISH)，針對融合蛋白表達的免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)和基于聚合酶鏈反應(Polymerase?Chain?Reaction，PCR)擴增技術，這些監測方法都依賴于組織活檢，存在取樣有創性、分析樣本不足、可重復性差等不足，且以上檢查不能得到關于腫瘤形態結構如腫瘤大小、形態、位置以及腫瘤與鄰近組織器官額毗鄰關系等重要信息。而利用靶向放射性藥物通過核醫學PET/CT診斷具有在體、動態、無創、監測靈敏度高、準確率高等優點，已在臨床得到廣泛應用。

發明內容

為了實現非小細胞肺癌EML4-ALK基因突變患者的在體精準無創篩選，實現精準給藥，并克服現有篩查技術有創、準確率低的不足：本發明提供了一種¹¹C標記靶向ALK突變分子探針、前體、制備方法及應用，該核醫學分子探針可被EML4-ALK陽性非小細胞肺癌細胞特異攝取，靈敏度高，結果準確。

本發明提供一種¹¹C標記靶向間變性淋巴瘤激酶ALK突變分子探針¹¹C-X-376，其結構式如式I所示：

根據本發明，所述探針的¹¹C標記前體的結構式如式II所示：