[發明專利]一種透明質酸鈉凝膠的制備方法及應用

有效

• 申請號: 202310026975.0
• 申請日: 2023-01-09
• 公開（公告）號: CN115710362B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 方鵬;方偉;王飛飛;馬驍;郭振宇
• 申請（專利權）人: 云南云科特色植物提取實驗室有限公司;云南貝泰妮生物科技集團股份有限公司;美達絲（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;A61L27/20;A61L27/50;C08J3/075;C08J3/00;C08L5/08;C08K5/1515
• 代理公司: 上海兆豐知識產權代理事務所(有限合伙) 31241
• 代理人: 盧艷民

本發明公開了一種透明質酸鈉凝膠的制備方法及應用，其主要制備步驟是：室溫下獲得透明質酸鈉堿溶液；向溶液中加入交聯劑，混合均勻后，將溶液溫度控制在20℃至50℃，恒溫反應12至48?h后，用高滲透壓弱堿性的PB緩沖溶液進行清洗，最后用PBS緩沖溶液調整滲透壓以及pH值，制得透明質酸鈉凝膠。該制備方法交聯效率高，收率高，能夠簡單地去除交聯劑，制得的凝膠具有較高的彈性模量，且BDDE殘留量更低，可應用于軟組織注射填充。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料技術領域，具體涉及一種透明質酸鈉凝膠的制備方法及應用。

背景技術

透明質酸(HA)是一種屬于糖胺聚糖的多糖，由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸組成的雙糖單元。它是結締組織、上皮組織和神經組織的組成部分，也是細胞外基質(ECM)的重要組成部分。HA于1934年在牛眼睛的玻璃體液中首次被發現，1964年在體外合成。HA的生物學作用包括細胞分化、胚胎發育、炎癥、傷口愈合等。HA具有顯著的保濕和抗衰老效果。

為了延長透明質酸鈉在體內的留存時間，并使其具有一定的支撐性能，通常會引入交聯劑。《YY/T?0962-2014整形手術用交聯透明質酸鈉凝膠》中要求BDDE殘留量小于2.0μg/g，但從風險考慮，在保證產品性能基礎上盡可能降低BDDE殘留。透明質酸鈉凝膠的合成過程，通常采用PBS或者水作為透析液，并且調整pH中止反應，需要多次更換透析液以降低BDDE殘留量。比如，專利CN108395552B提供了一種注射用交聯透明質酸凝膠及其制備方法，采用多次更換透析液的方法，該種方法純化效果有限，且導致凝膠污染的風險性增大。

NaOH在合成過程中一方面可以提高透明質酸鈉的溶解速率，另一方面，促進交聯反應的進行。而過高的pH會破壞透明質酸鈉的鏈長，使產品收率降低，一般工藝會在交聯反應完成后直接調節體系的pH至中性。由于BDDE殘留量的限制，目前市面上的透明質酸鈉凝膠的彈性模量大多在二三百左右。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種透明質酸鈉凝膠的制備方法，交聯效率高，收率高，能夠簡單地去除交聯劑，并極大程度降低凝膠生產過程中的污染風險，制得的凝膠具有較高的彈性模量，且BDDE殘留量更低，可應用于軟組織注射填充。

本發明的另外一個目的是提供一種透明質酸鈉凝膠的應用，將上述制備方法制備的透明質酸鈉凝膠，用于軟組織注射填充。

實現上述目的一種技術方案是：?一種透明質酸鈉凝膠的制備方法，包括以下步驟：

S1，溶解步驟：室溫下，將透明質酸鈉溶解在氫氧化鈉溶液中，制得透明質酸鈉堿溶液；

S2，交聯步驟：向步驟S1得到的透明質酸鈉溶液中加入交聯劑，攪拌混合后進行交聯反應，將反應溶液溫度控制在20～50?℃，恒溫交聯12～48?h；

S3，洗脫步驟：步驟S2交聯反應結束后，將交聯反應后的透明質酸鈉凝膠破碎成若干塊狀凝膠，用滲透壓為400~1000?mOsm/L、pH為8~10的PB緩沖溶液進行洗脫，洗脫溫度控制在40~80?℃，時間控制在1~4天；

S4，溶脹步驟：將步驟S3處理后所得的凝膠用pH為6.0~8.0、滲透壓為250~320mOsm/L的PBS緩沖溶液在常溫進行溶脹，溶脹過程中更換PBS緩沖溶液2~3次，調整凝膠的滲透壓和pH；

S5，制粒步驟：將經過步驟S4處理后獲得的凝膠去除多余水分，過篩，獲得透明質酸鈉凝膠顆粒；

S6，濕熱滅菌步驟：將步驟S5獲得的透明質酸鈉凝膠顆粒灌裝至預灌封注射器中，濕熱滅菌，獲得最終的透明質酸鈉凝膠產品。

上述的一種透明質酸鈉凝膠的制備方法，步驟S1中，所述透明質酸鈉堿溶液中透明質酸鈉的質量分數為8~15％，透明質酸鈉的分子量在1×10⁶~3×10^6?Da，所述氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉的質量分數為0.5~2%。