[發(fā)明專利]一種高純度非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310020671.3
• 申請日: 2023-01-06
• 公開（公告）號: CN115991661A
• 公開（公告）日: 2023-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈超;王棟;劉沐為;王錦國
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江科聚生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/56;C07C255/54;C07C253/20;C07C231/02;C07C235/46
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 鄭芳

本發(fā)明涉及一種高純度非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法，采用4?甲基?3?甲氧基苯甲酸為原料，將羧基轉(zhuǎn)化為甲酰胺基，胺脫水后轉(zhuǎn)化為氰基，采用連續(xù)光?自由基引發(fā)劑雙促進甲基溴化反應(yīng)，制得高選擇性的二溴產(chǎn)物，控制一溴副產(chǎn)物0.1％以下，然后堿性水解得到產(chǎn)物4?氰基?2?甲氧基苯甲醛。本發(fā)明采用連續(xù)光?自由基引發(fā)劑促進甲基溴化方法，工藝簡單，能提高溴化選擇性和反應(yīng)效率，有效降低三廢排放，本發(fā)明具有條件溫和安全性好，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好等優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種高純度非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)

非奈利酮是首個在慢性腎病合并2型糖尿病患者中確證具有腎臟和心血管獲益的非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。2021年7月9日，拜耳宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準首個非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮在美國上市，非奈利酮10mg或20mg可以用于降低慢性腎病合并2型糖尿病成人患者的eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的風險。4-氰基-2-甲氧基苯甲醛是合成非奈利酮的一個關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有文獻報道的合成工藝具有雜質(zhì)大、收率較低、成本高等問題，需要開發(fā)一條產(chǎn)品質(zhì)量高、便于工業(yè)化的生產(chǎn)工藝。

目前4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成主要有如下幾條路線，

路線一：

路線二：

路線三：

上述工藝主要存在如下幾方面問題：路線一原料價格高，醛基的引入用到丁基鋰，反應(yīng)需要低溫，第二步使用鈀催化劑，氰化鋅為氰源，成本較高，不適合工業(yè)化；路線二以4-溴-2-羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過甲基化、還原制得中間體4-溴-2-甲氧基苯甲醛，然后以六氰合鐵酸鉀為氰源，醋酸鈀催化下制備得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，需要用到鈀催化劑和毒性較大的氰源，生產(chǎn)成本高；路線三以通過DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)與甲基反應(yīng)，再通過高碘酸鉀氧化，得到目標產(chǎn)物，第一步反應(yīng)溫度較高，副產(chǎn)物較多，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種條件溫和安全性好，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好的高純度非奈利酮關(guān)鍵中間體4-氰基2-甲氧基苯甲醛的制備方法。

一種高純度非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法，采用4-甲基-3-甲氧基苯甲酸為原料，將羧基轉(zhuǎn)化為甲酰胺基，胺脫水后轉(zhuǎn)化為氰基，采用連續(xù)光-自由基引發(fā)劑雙促進甲基溴化反應(yīng)，制得高選擇性的二溴產(chǎn)物，控制一溴副產(chǎn)物0.1％以下，然后堿性水解得到產(chǎn)物4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。

合成路線為：

作為優(yōu)選，所述高純度非奈利酮關(guān)鍵中間體的制備方法，包括下述步驟：

(1)4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制備

反應(yīng)器中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸、氯化亞砜和甲苯，加熱反應(yīng)后，減壓回收甲苯及過量的氯化亞砜，將反應(yīng)液加入到氨水中攪拌，析出固體，降溫，過濾，濾餅用水充分洗滌，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺；

(2)4-甲-3-甲氧基苯氰的制備

反應(yīng)器中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、氯化亞砜和甲苯，加熱反應(yīng)，中控原料小于0.5％，降溫，減壓回收甲苯及過量的氯化亞砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰；

(3)4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制備