[發明專利]一種高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法

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• 申請號: 202310020671.3
• 申請日: 2023-01-06
• 公開（公告）號: CN115991661A
• 公開（公告）日: 2023-04-21
• 發明（設計）人: 沈超;王棟;劉沐為;王錦國
• 申請（專利權）人: 浙江科聚生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/56;C07C255/54;C07C253/20;C07C231/02;C07C235/46
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 鄭芳

1.一種高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：采用4-甲基-3-甲氧基苯甲酸為原料，將羧基轉化為甲酰胺基，胺脫水后轉化為氰基，采用連續光-自由基引發劑雙促進甲基溴化反應，制得高選擇性的二溴產物，控制一溴副產物0.1％以下，然后堿性水解得到產物4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。

2.根據權利要求1所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于包括下述步驟：

(1)4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制備

反應器中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸、氯化亞砜和甲苯，加熱反應后，減壓回收甲苯及過量的氯化亞砜，將反應液加入到氨水中攪拌，析出固體，降溫，過濾，濾餅用水充分洗滌，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺；

(2)4-甲-3-甲氧基苯氰的制備

反應器中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、氯化亞砜和甲苯，加熱反應，中控原料小于0.5％，降溫，減壓回收甲苯及過量的氯化亞砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰；

(3)4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制備

反應器中加入4-甲-3-甲氧基苯氰、溴化試劑、自由基引發劑以及反應溶劑，外置光源，升溫反應，取樣中控原料小于0.2％，其中4-一溴甲基3-甲氧基苯氰小于0.1％，降溫到室溫后加入水，分層，水層再用四氯化碳萃取，合并有機層，用碳酸鈉水溶液洗滌，分層，濃縮得到4-二溴甲基3-甲氧基苯氰；

(4)4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制備

反應器中入水，加入4-二溴甲基3-甲氧基苯氰、堿，升溫反應，取樣，加二氯甲烷，送檢液相，原料剩余小于0.1％。降溫，過濾，濾餅加入二氯甲烷，攪拌，過濾，濾餅再用二氯甲烷洗滌，過濾，合并有機層，水洗，分層，減壓濃縮干，得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。

3.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：溴化試劑包括N-溴代琥珀酰亞胺、二溴海因、Br₂和HBr/H₂O₂。

4.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：自由基引發劑包括過氧化環己酮、過氧化二苯甲酰、叔丁基過氧化氫、偶氮二異丁腈和偶氮二異庚腈。

5.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：反應溶劑包括四氯化碳、氯仿、三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯。

6.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：外置光源為LED光源、高壓鈉燈或高壓汞燈。

7.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：二溴化物水解反應所用的堿包括有機堿或無機堿，有機堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶；無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鎂。

8.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于：步驟(3)中反應溫度為55～95℃。

9.根據權利要求2所述高純度非奈利酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于具體包括下述步驟：

(1)4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制備

在三口燒瓶中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸450克，250mL氯化亞砜，500mL甲苯，加熱至80℃反應6小時，減壓回收甲苯及過量的氯化亞砜，將反應液加入到1L的25％氨水中攪拌，析出固體，降溫至10℃，保溫3小時，過濾，濾餅用水充分洗滌，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺427克，收率95％；

(2)4-甲-3-甲氧基苯氰的制備

在三口燒瓶中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺165克，112mL氯化亞砜，500mL甲苯，加熱至80℃反應6小時，中控原料小于0.5％，降溫，減壓回收甲苯及過量的氯化亞砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰140克，收率95％；

(3)4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制備

在三口燒瓶中加入4-甲-3-甲氧基苯氰45克，二溴海因129克，偶氮二異丁腈3克以及500mL氯仿，外置35w的LED光源，升溫回流65度保溫24小時，取樣中控原料小于0.2％，其中4-一溴甲基3-甲氧基苯氰小于0.1％，降溫到室溫后加入400mL水，分層，水層再用200mL氯仿萃取一次，合并有機層，用碳酸鈉水溶液洗滌一次pH＝8-9，分層，濃縮得到二溴化合物，收率99％；

(4)4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制備

在三口瓶中入700g水，加入4-二溴甲基3-甲氧基苯氰280g，碳酸氫鈉185g，升溫至95度保溫5小時，取樣，加二氯甲烷，送檢液相，原料剩余小于0.1％；降溫到30度，過濾，濾餅加入500克二氯甲烷，攪拌，過濾，濾餅再用200克二氯甲烷洗滌，過濾，合并有機層，水洗，分層，減壓濃縮干，得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，收率93％，純度99.8％，單雜小于0.1％。