[發明專利]一種高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法

在審

• 申請號: 202211743601.2
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN115960059A
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 李華
• 申請（專利權）人: 深圳市江川醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/14
• 分類號: C07D307/14
• 代理公司: 深圳市中科創為專利代理有限公司 44384
• 代理人: 楊石;彭西洋

本發明公開一種高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，包括如下步驟：首先將呋塞米和糠胺用溶劑溶解；然后加入無機堿和配體，再加入催化劑，并用惰性氣體置換；升溫反應一段時間；然后進行兩次重結晶，得到呋塞米雜質D。本發明的呋塞米雜質雜質D產率高(收率大于65％)、純化方式簡單以及純度高(純度大于97％)的特點，可以很方便獲得大量的呋塞米雜質D對照品，能為呋塞米原料藥及其制劑的雜質分析及研究提供便利。

技術領域

本發明涉及合成呋塞米雜質技術領域，特別涉及一種高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法。

背景技術

呋塞米是一種廣泛應用于治療充血性心力衰竭和水腫的袢利尿藥，呈白色或類白色、幾乎無味的結晶性粉末狀，易溶于N，N-二甲基甲酰胺，略溶于甲醇，微溶于乙醇，幾乎不溶于水。呋塞米主要抑制腎臟的髓袢升支髓質部和皮質對Cl-和Na+的再吸收，從而促進Cl-、Na+、K+和水分的大量排出而利尿。其利尿作用強而短，為強效利尿藥，臨床上可用于治療心臟性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水以及肺水腫、腦水腫、急性腎衰竭或血管壁障礙所引起的周圍性水腫等，特別是對其他利尿藥無效的病例，具有重要的應用價值。目前，呋塞米的合成通常以2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺為主要原料，經加熱取代反應制得呋塞米。此方法制得的呋塞米常含有較多雜質，最具代表性的就是二取代的糠胺呋塞米雜質D，此雜質嚴重影響了呋塞米產品的質量及使用效果。歐洲藥典中也明確指出了呋塞米中含有呋塞米雜質D，未必檢雜質。

呋塞米雜質D的化學名為：2，4-二(糠基氨基)-5-氨基磺酰基苯甲酸，CAS號：5046-19-5，分子式：C17H17N3O6S，分子量：391.084.結構式：

公開報道的呋塞米雜質D合成的專利WO?2008052190路線如下：

此方法存在收率過低(低于8％)，純化方式困難(經歷兩次柱分離純化)、純度不高等一系列問題。

對于藥物研發領域，主要工作不僅僅在于如何獲得高質量的原料藥(API)、開發高效的合成工藝，更重要的是研究原料藥中雜質種類、來源以及如何控制工藝雜質的產生。對此，通常首先會定向合成工藝中所產生的雜質，其次則要開發高效的雜質合成路線，以便獲得大量的雜質對照品，保證每批原料藥質量檢測工作的開展(如，雜質HPLC定位、雜質含量測定等)。為此，發明人認為，提供一種高收率、高純度呋塞米關鍵雜質D的制備及其純化方法具有十分重要的意義。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供一種高產率、高純度合成呋塞米雜質D的方法，得到的呋塞米雜質D產率高(收率大于65％)、純化方式簡單以及純度高(純度大于97％)的特點。

為了實現上述目的，本發明提供一種高產率、高純度合成呋塞米雜質D的方法，包括如下步驟：

步驟S1、首先將呋塞米和糠胺用溶劑溶解；

步驟S2、然后加入無機堿和配體，再加入催化劑，并用惰性氣體置換；

步驟S3、升溫反應一段時間；

步驟S4、然后進行兩次重結晶，得到呋塞米雜質D。

優選的，所述步驟S1中的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、DMF、DMA叔丁醇中的一種或多種。

優選的，所述步驟S1中的溶劑的體積為呋塞米質量的12～50倍。

優選的，所述步驟S2中的配體選自XPhos、DavePhos、JohnPhos、AdBrettPhos、BippyPhos、BINAP、tBuXPos、BrettPhos、SPhos、XantPhos、RuPhos、Me3(OMe)tBuXPhos、t-BuBrettPhos、VincePhos、VincePhos中的一種或多種。