[發明專利]一種高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法

在審

• 申請號: 202211743601.2
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN115960059A
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 李華
• 申請（專利權）人: 深圳市江川醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/14
• 分類號: C07D307/14
• 代理公司: 深圳市中科創為專利代理有限公司 44384
• 代理人: 楊石;彭西洋

1.一種高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟S1、首先將呋塞米和糠胺用溶劑溶解；

步驟S2、然后加入無機堿和配體，再加入催化劑，并用惰性氣體置換；

步驟S3、升溫反應一段時間；

步驟S4、然后進行兩次重結晶，得到呋塞米雜質D。

2.根據權利要求1所述的高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S1中的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、DMF、DMA叔丁醇中的一種或多種。

3.根據權利要求2所述的高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S1中的溶劑的體積為呋塞米質量的12～50倍。

4.根據權利要求1所述的高產率、高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S2中的配體選自XPhos、DavePhos、JohnPhos、AdBrettPhos、BippyPhos、BINAP、tBuXPos、BrettPhos、SPhos、XantPhos、RuPhos、Me3(OMe)tBuXPhos、t-BuBrettPhos、VincePhos、VincePhos中的一種或多種。

5.根據權利要求4所述的高產率、高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S2中的配體與呋塞米的摩爾比為2％～30％。

6.根據權利要求5所述的高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S2中的無機堿選自碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、LIHMDS中的一種或多種；所述步驟S2中的無機堿與呋塞米的摩爾比為1.5～5:1。

7.根據權利要求6所述的高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S2中的催化劑選自醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀中的一種或多種；所述步驟S2中的催化劑與呋塞米的摩爾比為1％～20％。

8.根據權利要求1所述的高產率、高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S3中的反應溫度為80℃～120℃，且反應時間為3-10h。

9.根據權利要求1所述的高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S4中的重結晶的溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、乙醚、乙腈、石油醚、水中的一種或多種。

10.根據權利要求9所述的高產率高純度合成呋塞米雜質D的方法，其特征在于，所述步驟S4中的兩次重結晶的具體步驟為：

步驟S401、將步驟一中的反應液趁熱過濾后，用鹽酸調節PH至3-4；

步驟S402、然后使用乙酸乙酯萃取，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次；

步驟S403、將得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮；殘余物用1:1的石油醚：乙酸乙酯快速柱分離純化一次除去大部分黑色物質，得到含呋塞米雜質D的粗品；

步驟S404、將粗品用異丙醇分散，然后升溫使其溶清后自然降溫結晶、過濾，濾餅減壓干燥得產物；

步驟S405、再次使用異丙醇重復步驟S404操作后得收率大于65％、純度大于97％的呋塞米雜質D。