[發明專利]非肝靶向的核酸納米制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202211741557.1
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN115671045B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 楊顯珠;王均;陳超然;蘇苗;張玉喜;林松;于博雅;都小姣
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/713;A61K9/19;A61K31/7088;A61P31/12;A61P35/00;A61K47/28;A61K47/34
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 萬志香;曾銀鳳

本發明公開了一種非肝靶向的核酸納米制劑及其制備方法和應用，所述核酸納米制劑由核酸水溶液、包含聚乙二醇?聚乳酸或者聚乙二醇?聚（乳酸乙醇酸）共聚物、陽離子脂質、可電離脂質材料作為有機相制備而成。所述制備方法在微通道反應器中進行、然后通過蒸發有機溶劑、濃縮以及凍干干燥后獲得。本發明所述核酸納米制劑可基于微通道反應器可以實現規模化、連續和智能化制備，并具有靶向性以及穩定性高的優點。由于通過本發明所述制備方法可大量制備，長期保存，能應用于為包括腫瘤、病毒感染等多種疾病的治療中，具有巨大的臨床應用潛能。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種基于微通道反應器連續制備的非肝靶向核酸納米制劑及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，核酸藥物如siRNA等具有靶點特異性高等諸多優點，在疾病治療中的作用和前景日益凸顯。利用siRNA等核酸藥物調控基因、蛋白等靶點及腫瘤微環境，已經受到基礎研究和臨床轉化的廣泛關注。例如，用于治療肝癌的靶向血管內皮生長和Polo樣激酶1基因的siRNA藥物ALN-VSP02和TKM-080301已經完成Ⅰ期臨床試驗。此外，2款針對新冠病毒的mRNA疫苗相繼獲批，在預防病毒傳染性疾病方面顯示出巨大的潛力。盡管如此，核酸藥物在體內的應用仍存在諸多問題，如靶向性、在體內的不穩定性、毒副作用等。

目前在研和臨床應用于核酸藥物的納米載體主要可以分為以下幾大類：一、脂質類納米載體。基于脂質類材料構建的siRNA遞送載體，實現了第一個siRNA核酸藥物Patisiran的成功臨床轉化，也是兩款針對新冠病毒的mRNA疫苗所依賴的體內遞送載體。二、高分子納米載體。由美國Calando制藥公司開發的基于環糊精聚合物（CDP）的水溶性聚陽離子納米顆粒包載的siRNA的CALLA-01，是第一個用于腫瘤靶向siRNA遞送臨床試驗的高分子納米載體。三、耦聯遞送載體，是通過材料化學修飾藥物分子提高其生物利用度和療效，例如，將siRNA與聚合物、多肽、抗體等耦聯起來應用。Alnylam制藥公司利用三個乙酰半乳糖胺修飾siRNA鏈，基于該遞送技術的siRNA藥物ALN-TTRsc、ALN-PCS和ALN-AT3均已獲批臨床應用，分別用于治療甲狀腺蛋白淀粉樣變性、高膽固醇血癥和血友病等肝臟部位疾病。

大量的基礎研究和臨床試驗結果表明，目前核酸納米載體制劑在臨床應用上仍然面臨極大的提升空間。一方面，目前通過臨床獲批使用的LNP體系，給藥后主要富集在肝臟部位，適用于針對肝臟部位給藥的疾病類型，難以拓展到其他部位的疾病；而即使皮下注射的基于LNP的mRNA疫苗，也會集中在肝臟部位，引發自身免疫性肝炎。另一方面，面向臨床轉化的納米藥物載體材料及遞送系統，需要遵循“安全，有效，質量可控”的藥物開發基本原則。因此，利用臨床藥用或具有藥用前景的輔料，構建非肝靶向的核酸納米藥物遞送體系，搭建基于該體系的規模化、連續和智能化制備技術平臺，形成能對核酸納米藥物性能精確調控的生產工藝，建立標準化制劑的質量評價體系，提高臨床核酸的生物利用度和藥效，將成為核酸藥物研發的迫切需求。