[發明專利]非肝靶向的核酸納米制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202211741557.1
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN115671045B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 楊顯珠;王均;陳超然;蘇苗;張玉喜;林松;于博雅;都小姣
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/713;A61K9/19;A61K31/7088;A61P31/12;A61P35/00;A61K47/28;A61K47/34
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 萬志香;曾銀鳳

1.一種非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，其由核酸的水溶液作為內水相，包含聚乙二醇-聚乳酸或者聚乙二醇-聚（乳酸乙醇酸）共聚物、陽離子脂質、可電離脂質作為有機相制備而成；所述陽離子脂質與核酸的N/P比4~8，所述可電離脂質與核酸的N/P比4.5~9，或10.5；所述陽離子脂質是溴化三甲基-2，3-二油酰氧基丙基銨、（2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化銨、溴化二甲基-2-羥乙基-2，3-二油酰氧基丙基銨、溴化二甲基-2-羥乙基-2，3-雙十八烷氧基丙基銨、N-(2-精胺甲酰基)-N’,?N’?-雙十八烷基甘氨酰胺、1，2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油膽堿酯；所述可電離脂質選自以下中的至少一種：Dlin-MC3-DMA、Dlin-KC2-DMA、

BHEM-DBA：、

BHEM-APMP：、

BHEM-EAA：、

BHEM-AEA：，

所述陽離子脂質與所述可電離脂質在有機相中的質量比為1：0.5-1.5。

2.根據權利要求1所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，其由核酸的水溶液作為內水相，聚乙二醇-聚乳酸或者聚乙二醇-聚（乳酸乙醇酸）共聚物、陽離子脂質、可電離脂質溶解于有機溶劑中作為有機相，以DEPC水為外水相，在微通道反應器中反應，制備得到。

3.根據權利要求1所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述核酸為siRNA、或mRNA。

4.根據權利要求1所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述陽離子脂質是（2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化銨。

5.根據權利要求1所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述可電離脂質是選自以下中的至少一種：Dlin-MC3-DMA、Dlin-KC2-DMA、

BHEM-APMP：、

BHEM-EAA：。

6.根據權利要求1所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，聚乙二醇-聚乳酸或者聚乙二醇-聚（乳酸乙醇酸）共聚物為聚乙二醇修飾的聚丙交酯或聚乙二醇修飾的聚（乙交酯-co-丙交酯）。

7.根據權利要求6所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述聚丙交酯或聚（乙交酯-co-丙交酯）中的LA/GA的比例范圍為95/5~50/50。

8.根據權利要求6或7所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述的聚乙二醇的分子量范圍為1000道爾頓~10000道爾頓。

9.根據權利要求1所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述陽離子脂質與核酸的N/P比為4.5、6、或7.5。

10.根據權利要求1-7任一項所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述陽離子脂質與所述可電離脂質在有機相中的質量比為1：0.8-1.2。

11.根據權利要求1-7任一項所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、四氫呋喃、或丙酮。

12.根據權利要求1-7任一項所述的非肝靶向的核酸納米制劑，其特征在于，所述核酸納米制劑復溶后的粒徑范圍為50?nm?~200?nm。

13.一種權利要求1-12任一項所述核酸納米制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：（1）微通道反應器連續制備：在微通道反應器中，將所述內水相、所述有機相分別通過通道進入反應板1中混合反應，得到混合物，然后進入反應板2；外水相通過通道進入反應板2，與所述混合物進行混合，獲得核酸納米制劑溶液；

（2）去除有機溶劑；

（3）濃縮，得到濃縮后的核酸納米顆粒溶液；

（4）將核酸納米顆粒溶液凍干干燥，得到所述核酸納米制劑。