[發(fā)明專利]一種高穩(wěn)定性二羥丙茶堿注射液及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211720359.7
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN115969780A
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設計）人: 梁春御;諸葛明;范東東;蔡廣讀;陳雪芳;洪恒堅;余文杰
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州沐源生物醫(yī)藥科技有限公司;浙江和沐康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/522;A61P11/08
• 代理公司: 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發(fā)明提供了一種高穩(wěn)定性二羥丙茶堿注射液及其制備方法，涉及醫(yī)藥發(fā)明領域。本發(fā)明的制備方法通過溶解過程階梯式升溫程序及階梯式降溫程序，解決了二羥丙茶堿注射液配制過程中原料析出的問題。本發(fā)明提供的制備方法，工藝簡單易于實施，降低活性成分析出風險，提高了二羥丙茶堿注射液產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性，且采用終端滅菌工藝對產(chǎn)品進行滅菌，降低了生產(chǎn)上的無菌風險。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥發(fā)明領域，具體涉及一種高穩(wěn)定性二羥丙茶堿注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

二羥丙茶堿(Diprophylline)化學名為1,3-二甲基-7-(2，3-二羥丙基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，也稱為喘定、甘油茶堿，是傳統(tǒng)的黃嘌呤類支氣管擴張藥。二羥丙茶堿作為一種常用的平滑肌松弛藥，通過有效抑制磷酸二酯酶，從而使細胞內(nèi)的CMP(胞嘧啶核苷酸)含量提高，促使平滑肌舒張，從而起到擴張氣管的效果，除此之外，還可以使促進內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放，從而使冠狀動脈和支氣管擴張，可以有效的對抗條例對呼吸道的收縮，這對于控制病情的發(fā)展也有非常大的幫助。二羥丙茶堿適用于適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀。尤其適宜于因胃腸道剌激癥狀明顯不能耐受氨茶堿或伴有心動過速的不宜用茶堿的哮喘的患者。

目前上市的劑型主要為片劑、注射劑、栓劑，其中以注射劑居多。二羥丙茶堿注射液可以耐受高溫，可采用終端滅菌工藝進行滅菌，但二羥丙茶堿注射液配制完成后，在室溫下長期儲存存在析出的風險，即便是原研注射液在開封后也會有析出現(xiàn)象。一旦二羥丙茶堿注射液析出，嚴重影響產(chǎn)品的質(zhì)量和藥效。為保證產(chǎn)品質(zhì)量，需要解決二羥丙茶堿注射液析出的問題。

申請?zhí)枮?01610105081.0的中國發(fā)明專利公開了一種二羥丙茶堿注射液及其制備方法，配制量50％的熱注射用水和二羥丙茶堿，回濾至澄明后，加入注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值；用0.45μm和0.22μm聚醚砜翅片回濾至澄明；取樣做可見異物檢查，并多次用0.22μm聚醚砜翅片過濾，100℃滅菌30分鐘。該發(fā)明的制備方法采用了二次除菌過濾，全過程無菌，降低了藥品的可見異物，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。但是，該專利主要是對過濾方法進行了發(fā)明，并沒有對二羥丙茶堿注射液的析出問題進行解決。

經(jīng)過大量文獻的檢索，目前，還沒有關(guān)于對二羥丙茶堿注射液析出問題的解決辦法進行專門深入的研究。而發(fā)明人在對二羥丙茶堿注射液的研究過程中發(fā)現(xiàn)，通過特定溫度可以實現(xiàn)高穩(wěn)定性二羥丙茶堿注射液的制備，解決析出問題，提高注射液的產(chǎn)品質(zhì)量，極大增加了臨床用藥的安全性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了一種高穩(wěn)定性二羥丙茶堿注射液及其制備方法，在二羥丙茶堿注射液配液的過程中進行階梯式升溫，在定重后進行階梯式降溫，嚴格控制溫度和保溫時間，降低二羥丙茶堿注射液析出的風險，增加穩(wěn)定性，極大的提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床用藥的安全性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一方面，本發(fā)明提供一種二羥丙茶堿注射液的制備方法，包括步驟：

(1)配液：二羥丙茶堿與50-80％配置總量的注射用水混合，采用階梯式升溫程序升溫至50-65℃，保溫持續(xù)攪拌溶解，制得二羥丙茶堿藥液；

(2)定重：二羥丙茶堿藥液與溫度相同的剩余配置量的注射用水混合定重，定重后采用階梯式降溫程序降溫至35-60℃；

(3)保溫過濾、灌封、滅菌。

優(yōu)選地，所述二羥丙茶堿與配置總量的注射用水的固液比為100-200：1mg/mL。

進一步優(yōu)選地，所述二羥丙茶堿與配置總量的注射用水的固液比為150:1mg/mL。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述注射用水的用量占配置總量的70％。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述混合在室溫20-30℃下進行。