[發明專利]一種純水精制別嘌醇的制備方法

在審

• 申請號: 202211714842.4
• 申請日: 2022-12-29
• 公開（公告）號: CN116120324A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 劉建華;李浩;劉玲
• 申請（專利權）人: 宜興市星宇藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 李迪

1.一種純水精制別嘌醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、儀器清洗干燥消毒；

選擇實驗所需儀器，并將所需反應玻璃儀器置于溫水中浸泡5-10分鐘，后取出清洗干燥，干燥后的儀器進行殺菌消毒；

S2、原材料準備；

準備濃度為10％-25％的氰乙酸乙酯；

濃度為30％-50％的原甲酸三乙酯；

濃度為25％-28％的醋酐(乙酸酐溶液)；

濃度為20％-30％的水合肼(水合聯氨溶液)；

濃度為10％-25％的甲酰胺溶液；

濃度為50％-60％的丙二腈；

濃度為10％-30％的硫酸；

濃度為15％-25％的氰乙酰胺；

濃度為20％-30％的嗎啡啉；

上述各原材料取單獨的器皿放置，并且器皿在放置材料前后均需進行清洗消毒。

S3、原料反應制備

路線一：以氰乙酸乙酯為起始原料和原甲酸三乙酯在醋酐中縮合，加入水合肼環合生成3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯，最后在甲酰胺中制得別嘌醇混合溶液。

路線二：以丙二腈為起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐縮合，加水合肼得3-氨基-4-腈基吡唑，硫酸水解合成中間體32氨基242吡唑甲酰胺的半硫酸鹽，最后在甲酰胺中制得。

路線三：以氰乙酰胺為原料和原甲酸三乙酯，加入嗎啡啉縮合，加水合肼得中間體3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽，同樣方法二二制得。

S4、析出晶體

1)提供飽和的別嘌醇的堿性溶液；

2)向飽和的別嘌醇的堿性溶液加入別嘌醇晶種，其中別嘌醇晶種與溶解在堿性溶液中的別嘌醇的重量比為20％-40％，優選為30％；

3)向加入別嘌醇晶種的堿性溶液中滴加酸性溶液，使其pH值每分鐘變化0.001至0.03，直至別嘌醇晶體析出。

2.根據權利要求1所述的一種純水精制別嘌醇的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，分階段向別嘌醇的堿性溶液滴加酸性溶液，并且各階段中單位時間內所加入的酸的量分階段提高，每階段定為5-8分鐘。

3.根據權利要求1所述的一種純水精制別嘌醇的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，酸性溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和檸檬酸，優選鹽酸。

4.根據權利要求1所述的一種純水精制別嘌醇的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，析出的別嘌醇晶體需進行合格檢測，檢測步驟如下：

A1、有關物質取本品約15mg，置25ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液12.5ml溶解；

A2、加鹽酸溶液(9-1000)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；

A3、精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法測定。

A4、用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.125％磷酸二氫鉀溶液(20：80)為流動相，檢測波長為230nm，理論板數按別嘌醇峰計算應不低于2000，別嘌醇峰與相鄰的雜質峰分離度應符合要求。

A5、取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％-20％。

A6、精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰的面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2(0.5％)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)。