[發明專利]一種具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮類衍生物及其合成方法和應用

在審

• 申請號: 202211713403.1
• 申請日: 2022-12-29
• 公開（公告）號: CN116554104A
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 任巧;黃富麗;秦緒榮;袁呂江;陸軍;曾敏;朱明慧;丁濟超;秦潼;徐茂婷
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07C45/45;C07C45/46;C07C49/67;C07C49/697;C07C49/675;C07C221/00;C07C225/22;C07C231/12;C07C235/84;C07F7/08;C07D209/08;C07D333/76
• 代理公司: 嘉興亮典知識產權代理有限公司 33521
• 代理人: 呂梅

本發明涉及一種具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮類衍生物及其合成方法和應用，包括以下合成步驟：以三氟甲磺酸鎳為催化劑，1，3?雙(2，6?二異丙基苯基)咪唑?2?烯(IPr)為配體，1，1，3，3?四甲基二硅氧烷為氫源，叔丁醇鋰為添加劑，1，4?二氧六環為溶劑，分別下對鄰乙烯基苯甲酸甲酯及鄰偶氮基苯甲酸甲酯衍生物進行分子內酰基還原Heck交叉偶聯，利用supgt;1/supgt;H?NMR、supgt;13/supgt;C?NMR、HRMS等手段對還原Heck交叉偶聯產物進行表征。運用此方法可以合成一系列茚酮及吲唑酮類衍生物，且該類衍生物具有良好至優異的抗氧化活性，制備簡單高效的特點。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地，涉及一種具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮類衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

茚酮及吲唑酮均是藥物化學中的常見分子骨架，在天然產物及藥物分子中顯示出了多樣的生物活性，是合成各種類型藥物分子重要的合成中間體。茚酮衍生物在抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗瘧疾、抗病毒以及治療阿爾茨海默癥等方面應用廣泛，且在抗氧化領域具有獨特作用。早在1991年，其抗氧化活性研究就有過相關報道。例如，茚并吡咯衍生物THI11具有極強的抗氧化活性(IC₅₀＝0.14μM)，是丁基羥基甲苯(BHT)的8倍。合成的新型茚并呋喃四環加合物2在1，1-二苯-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基測定中表明其具有良好抗氧化活性(IC₅₀＝5.29μg/mL)。苯基二烯茚酮衍生物3表現出顯著的抑制自我誘導β淀粉樣蛋白聚集能力(抑制率10.5％-80.1％，20μM)和MAO-B活性(IC₅₀＝7.5-40.5μM)。以維生素E類似物TroIo×作為標準品時，其抗氧化活性以TroIox當量物表示，該茚酮類衍生物3表現出良好的抗氧化活性，ORAC-FL值為2.60-9.37Trolox當量。吲唑酮在抗腫瘤、抗炎、抗艾滋病及抗肥胖癥等方面顯示出了多樣的藥理活性而被廣泛應用于藥物化學領域。如天然產物TRPV1受體2-(4-三氟甲基苯基)-3-吲唑酮4，可作為鎮痛藥拮抗劑。2-取代吲唑酮2-(4-甲硫基苯基)-3-吲唑酮5可作為口服活性和選擇性的5-脂氧合酶抑制劑，通過抑制白三烯B4的合成來發揮抗炎作用，IC50可達到0.2μM。NobuhikoKawanishi合成了一種含有大環結構的吲唑酮衍生物6，作為一種新型細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑，具有強效抗癌作用等。

然而，吲唑酮骨架在抗氧化領域的研究相對較少，具有很高的開發潛力，可作為抗氧化候選藥物的潛在核心成分。

由于該骨架在藥物分子中的重要性，過去幾十年科學家們已經研究報道了各種茚酮骨架的合成方法并建立了具有藥理活性的茚酮類藥物分子庫。傳統工業上，一般使用苯丙酸及其衍生物為起始原料在多種酸催化下進行關環反應合成，但此類方法大多存在一些無法避免的缺陷，如需要強質子酸或者鋁鹽，反應過程中生成大量廢鋁鹽及廢液，且反應溫度高。過渡金屬催化方法通常使用羧酸衍生物酰氯，醛等與烯烴或炔烴進行交叉偶聯，該類方法高效簡潔，但也存在一定缺陷，鹵素的使用會導致腐蝕性以及致畸性的含鹵廢物產生。

因此，發展一種高效簡潔的茚酮及吲哚酮骨架的合成新方法及其抗氧化活性研究具有重要的研究意義。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種具有抗氧化活性的茚酮及吲唑酮類衍生物；本發明的目的之二在于提供一種茚酮及吲唑酮類衍生物的制備方法；本發明的目的之三在于茚酮及吲唑酮類衍生物在抗氧化領域的應用。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種具有抗氧化活性的茚酮衍生物，化學結構通式I如下：

式I中R¹為H、7-甲基、6-甲基、6-乙基、6-異丙基、6-甲氧基、6-氟、6-氯、5-甲基、5-甲氧基、4-甲基、萘；