[發明專利]基于多基因突變的VTE風險評估模型、構建方法及應用

在審

• 申請號: 202211705002.1
• 申請日: 2022-07-20
• 公開（公告）號: CN116052770A
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 翟振國;張竹;蘇明明;張鑫磊;李昊搏;萬昭曼;謝萬木;黃澤熾;張宇
• 申請（專利權）人: 中日友好醫院（中日友好臨床醫學研究所）;北京攜云啟源科技有限公司
• 主分類號: G16B20/50
• 分類號: G16B20/50;G16B20/30;G16B20/20;G16H50/30
• 代理公司: 北京智乾知識產權代理事務所(普通合伙) 11552
• 代理人: 劉瑩瑩

本發明提供一種基于多基因突變特征的VTE風險評估模型、構建方法及應用，該模型基于獲得的與VTE是否患病顯著相關的35個特征基因中的一個基因或多個基因組合，特征基因為：SERPINC1、F5、AQP9、LRRC6、KIF6、DHX34、REXO1、TPBGL、MFAP1、RTKN2、ASPN、MKI67、KIAA1522、FGFR4、PGLYRP4、CCBL2、ATP5S、ENDOG、DMBT1、DBR1、PNPLA7、TBC1D24、CSF1R、GSTA5、ERICH6、C7orf25、GALK1、TMEM143、OXR1、SETD5、AQP7、ERMAP、ZNF831、ENOSF1、GPR142。本發明解決了現有技術中已有的評估模型存在對某些致病相關聯的罕見突變難以發現的技術問題。

技術領域

本發明屬于基因檢測領域，具體涉及一種基于多基因突變特征的VTE風險評估模型、其構建方法及其應用。

背景技術

靜脈血栓栓塞癥(Venous?thromboembol?ism，VTE)是指血液在靜脈內不正常地凝結導致血管阻塞從而引起靜脈回流障礙，是世界第三大循環系統致死性疾病，僅次于心肌梗死和卒中。VTE包括肺血栓栓塞癥(Pu?lmonary?thromboembo?l?ism，PTE)和下肢深靜脈血栓形成(Deep?venous?thrombosis，DVT)兩種，它們是VTE在不同部位、不同階段的兩種重要的臨床表現形式。VTE在不同種族間的發病率有明顯差異，VTE的發病率亞洲人群較西方人群低。近年來中國VTE發病率成上升趨勢，VTE患者從2007年的3.2/10萬人上升到2016年17.5/10萬人。

VTE是一種多因素引起的復雜疾病，病因主要分為獲得性因素及遺傳性因素兩方面。研究表明VTE的遺傳學因素在不同種族間差異明顯，西方國家人群靜脈血栓的常見的突變風險因素主要是導致促凝因素增強的FV?Leiden突變和凝血酶原G20210A突變。這兩個位點的突變在亞洲人群中非常少見，幾乎沒有研究報道。在中國，常見的VTE易感基因主要是蛋白C、蛋白S、THBD以及SERPINC1等。最近的研究對全球VTE家系進行了系統地薈萃分析，匯總了287個有明確遺傳致病因素的VTE家系，包含了225個高加索家系，39個中國家系，以及其他散在的家系。發現這5個基因的突變最高：F5，SERPINC1，PROC，F2，PROS1，但F2和F5的突變在高加索家系中常見，在中國家系中相對少見。

隨著測序技術的發展，全基因組測序(WGS)和全外顯子組測序(WES)提供了全基因水平的突變篩查，更容易發現新的突變位點。歐洲最大規模的家系研究是在2016年，分析了212個VTE核心家系的GWAS以及24對家系中兄弟姐妹的靶向測序數據，發現了SMAP1、B3GAT2和RI?MS1三個潛在的致病基因。

目前，臨床上已有多個VTE風險評估模型，并寫在靜脈血栓防治指南中。其中，Capri?ni和Padua風險評估量表經常用于住院患者中預測靜脈血栓的風險，但只明確包含了兩個突變位點的檢測，即FV?Le?iden突變和凝血酶原G20210A突變。中國一些回顧性研究報道發現，Capr?i?ni和Padua風險評估模型在中國醫院的預測效果不佳。VTE是復雜的多因素疾病，不僅獲得性因素多，遺傳相關的基因也非常多。2019年，B?l?ood期刊發表的綜述文獻，提到了38個已知VTE相關的基因。之前的研究建立了諸多多基因風險評估(Po?lygeni?c?ri?sk?score，PRS)模型，如5SNP和31SNP模型預測VTE首次發病風險、7SNP和8SNP模型預測VTE的復發、33SNP模型預測與VTE的關聯、37SNP模型和297SNP模型預測VTE的發病風險。

但這些風險評估模型都是基于基因位點的，部分致病的罕見突變通常因為人群頻率低，較難發現重復，以基因位點為單變量的權重較弱。