[發(fā)明專利]基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、構(gòu)建方法及應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211705002.1
• 申請(qǐng)日: 2022-07-20
• 公開（公告）號(hào): CN116052770A
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 翟振國;張竹;蘇明明;張鑫磊;李昊搏;萬昭曼;謝萬木;黃澤熾;張宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中日友好醫(yī)院（中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所）;北京攜云啟源科技有限公司
• 主分類號(hào): G16B20/50
• 分類號(hào): G16B20/50;G16B20/30;G16B20/20;G16H50/30
• 代理公司: 北京智乾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11552
• 代理人: 劉瑩瑩

1.基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，以與VTE是否患病顯著相關(guān)的特征基因SERPINC1、LRRC6,KIF6,TPBGL,MFAP1,RTKN2,ASPN作為特征參數(shù)，以收集的家系研究隊(duì)列的所述與VTE是否患病顯著相關(guān)的特征基因中罕見突變位點(diǎn)的數(shù)量為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，進(jìn)行邏輯回歸建模，得到基于多基因突變特征的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型；所述家系研究隊(duì)列包括VTE患病者樣本和未患病健康者樣本。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述與VTE是否患病顯著相關(guān)的特征基因的獲取步驟如下：以篩選的VTE遺傳相關(guān)基因和所述家系研究隊(duì)列的樣本為單元，按突變類型對(duì)所述家系研究隊(duì)列的樣本中外顯子區(qū)和可變剪切區(qū)的罕見突變位點(diǎn)的數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得到所述家系研究隊(duì)列的樣本中每個(gè)所述VTE遺傳相關(guān)基因在每種突變類型上的罕見突變位點(diǎn)的數(shù)量；針對(duì)每個(gè)所述VTE遺傳相關(guān)基因在各所述家系研究隊(duì)列的樣本的罕見突變位點(diǎn)的數(shù)量與VTE是否患病進(jìn)行顯著性Fisher精確檢驗(yàn)、邏輯回歸關(guān)聯(lián)分析、關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)OR值比值計(jì)算、邏輯回歸判別AUC的計(jì)算，按OR值、AUC、p-value依次對(duì)全基因進(jìn)行排序，然后按照OR1，p-value0.05，AUC0.5標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行過濾，得到與VTE是否患病顯著相關(guān)的特征基因。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述突變類型包括可變剪切突變、移碼插入/刪除突變、無義突變、錯(cuò)義突變、非移碼插入/刪除突變。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述構(gòu)建方法在所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)中疊加環(huán)境影響因素進(jìn)行建模，所述環(huán)境影響因素包括年齡因素。

5.根據(jù)權(quán)利要求2至3任一所述的基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述VTE遺傳相關(guān)基因的篩選包括如下步驟：

S1、收集研究樣本及對(duì)所述研究樣本進(jìn)行基因檢測實(shí)驗(yàn)，所述研究樣本包括家系研究隊(duì)列和人群驗(yàn)證隊(duì)列，各隊(duì)列包括VTE患病樣本和未患病健康者樣本；基因檢測實(shí)驗(yàn)包括全基因組測序和全外顯子組測序；

S2、針對(duì)家系研究隊(duì)列和人群驗(yàn)證隊(duì)列進(jìn)行突變位點(diǎn)分析、注釋和過濾，選取外顯子區(qū)和可變剪切區(qū)域的突變位點(diǎn)的人群頻率小于0.05的罕見突變位點(diǎn)；

S3、VTE遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因突變篩查，包括篩選已知的遺傳危險(xiǎn)因素和篩查所述研究樣本靜脈血栓栓塞的變異；

得到所述VTE遺傳相關(guān)基因。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述步驟S1中，所述家系研究隊(duì)列選自中國漢族靜脈血栓栓塞家系，包括靜脈血栓栓塞患病者和未患病健康者；所述人群驗(yàn)證隊(duì)列選擇中國漢族，包括無誘因的散發(fā)靜脈血栓栓塞患病者和健康者。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于多基因突變的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述步驟S3中，所述篩選已知的遺傳危險(xiǎn)因素為篩選已知的VTE相關(guān)的基因，包括確證與VTE相關(guān)的基因和可能與VTE相關(guān)的基因；

所述篩查研究樣本靜脈血栓栓塞的變異為篩查35個(gè)家系靜脈血栓栓塞的所有共分離變異，其基于不同的基因集制定3種不同的過濾策略，分別為過濾策略1、過濾策略2和過濾策略3；所述過濾策略1為確證與VTE相關(guān)的基因的突變篩選過濾策略；所述過濾策略2為可能與VTE相關(guān)的基因的突變篩選過濾策略；所述過濾策略3為其他基因的突變篩選過濾策略。