[發明專利]芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法

在審

• 申請號: 202211687080.3
• 申請日: 2022-12-27
• 公開（公告）號: CN115872929A
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 鄭廣兵;劉艷春;勾國鋒;倪守朋
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

本發明屬于雜環化合物技術領域，具體涉及一種芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法。化合物I與烷基鋰試劑、極性非質子溶劑在第一連續流反應器中進行鋰化反應，得到化合物II；化合物II與二氧化碳在第二連續流反應器中進行羧基化反應，得到化合物III；化合物III與HCl溶液在第三連續化反應器中酸化成鹽反應，得到立他司特中間體。本發明實現了芳基類化合物的鋰化、羧基化、酸化成鹽反應以及后處理全過程連續化，立他司特中間體的純度和收率均高于間歇式釜式反應；鋰化反應溫度從?85～?75℃提高到?60～?35℃，減少了烷基鋰試劑的使用量，具備工業化放大的前景。

技術領域

本發明屬于雜環化合物技術領域，具體涉及一種芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法。

背景技術

立他司特(Lifitegrast)是一款用于改善成人干眼癥的處方滴眼液，它是一種新型的小分子整合素抑制劑，可結合白細胞表面的淋巴細胞功能相關抗原-1，能抑制同源催化劑細胞間粘附因子-1的過量表達，因而可以作為一種有效的治療干眼病的藥物。制備Lifitegrast的關鍵中間體需要涉及到芳基類化合物基的兩步羧基化反應，通過向格氏(Grignard)或鋰陰離子中加入二氧化碳來向芳基類化合物中引入羧酸是一種常見的方法，其廣泛用于化學和制藥工業。采用間歇模式形成有機金屬鋰鹽并隨后用二氧化碳淬滅是最普遍的方式，雖然能得到目標產物，但均需超低溫反應，加之烷基鋰的高危險屬性，反應條件極其苛刻，并且由于混合低效、體系密閉不到位等條件限制常常導致若干副產物，后處理還需經過萃取分液、酸化成鹽等耗時較長的工序，因此限制了芳基類化合物羧基化反應的大規模應用。

立他司特關鍵中間體目前主要生產工藝由化合物I與n-BuLi進行鋰化反應生成化合物II，該步反應需在-85～-75℃下進行，隨后通入二氧化碳生成化合物III，反應時間較長(＞5h)，因該反應放熱量大，鋰化中間體和羧基化中間體活潑，因此產品的純度和收率較低并且不穩定，需要經過多步除雜來提高純度。此外，后處理過程需多步萃取分液，滴加鹽酸對化合物III進行酸化成鹽以得到立他司特中間體，需要控溫反應，因此反應時間較長(＞5h)，合成路線如下：

如何安全高效合成上述立他司特中間體是決定立他司特相關中間體能否大規模量產的關鍵。

發明內容

本發明的目的在于提供一種芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，使用連續流技術，實現了溫和條件下芳基類化合物的連續羧基化反應，能夠高產率、大規模地生產立他司特中間體。

本發明解決其技術問題所采取的技術方案是：

本發明所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，包括以下步驟：

(1)化合物I與烷基鋰試劑、極性非質子溶劑在第一連續流反應器中進行鋰化反應，得到化合物II；

(2)化合物II與二氧化碳在第二連續流反應器中進行羧基化反應，經連續淬滅和連續萃取，得到化合物III；

(3)化合物III與HCl溶液在第三連續化反應器中酸化成鹽反應，得到立他司特中間體；

其中：化合物I、化合物II、化合物III、立他司特中間體的結構式如下：

其中：

步驟(1)中，化合物I、烷基鋰試劑的摩爾數之比為1:1.0～1.2，有利于進一步提高鋰化產物的收率。所述的烷基鋰試劑為正丁基鋰正己烷溶液、叔丁基鋰溶液、正己基鋰溶液或苯基鋰溶液中的一種或多種，進一步優選為正丁基鋰正己烷溶液；所述烷基鋰試劑的濃度為2.5M。本發明使用的烷基鋰試劑具有良好的選擇性和活性，采用該烷基鋰試劑有利于減少鋰化反應過程中副反應的產生，同時提高鋰化產物的收率。