[發明專利]芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法

在審

• 申請號: 202211687080.3
• 申請日: 2022-12-27
• 公開（公告）號: CN115872929A
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 鄭廣兵;劉艷春;勾國鋒;倪守朋
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

1.一種芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)化合物I與烷基鋰試劑、極性非質子溶劑在第一連續流反應器中進行鋰化反應，得到化合物II；

(2)化合物II與二氧化碳在第二連續流反應器中進行羧基化反應，經連續淬滅和連續萃取，得到化合物III；

(3)化合物III與HCl溶液在第三連續化反應器中酸化成鹽反應，得到立他司特中間體；

其中：化合物I、化合物II、化合物III、立他司特中間體的結構式如下：

2.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，化合物I、烷基鋰試劑的摩爾數之比為1:1.0～1.2。

3.根據權利要求2所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：烷基鋰試劑為正丁基鋰正己烷溶液、叔丁基鋰溶液、正己基鋰溶液或苯基鋰溶液中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，極性非質子溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯中的一種或多種；極性非質子溶劑與化合物I的用量比為6～8:1，極性非質子溶劑以ml計，化合物I以g計。

5.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：步驟(1)中，鋰化反應溫度為-60～-35℃，鋰化反應的停留時間為0.85～2.5min；第一連續流反應器為微通道反應器或盤管式反應器。

6.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：連續淬滅時采用的淬滅劑為檸檬酸水溶液/乙酸乙酯混合液，其中，檸檬酸水溶液與乙酸乙酯的質量比為2:1，檸檬酸水溶液的濃度為12.5wt.％；淬滅劑的用量為化合物I質量的8倍。

7.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：步驟(2)中，羧基化反應溫度為-65～-30℃，羧基化反應的停留時間為0.5～3min；第二連續流反應器為微氣泡反應器或盤管式反應器。

8.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：步驟(2)中，第二連續流反應器中二氧化碳的流速為2.35～5L/min。

9.根據權利要求1所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：HCl溶液中HCl與化合物I的摩爾比為3.0:1，HCl溶液的濃度為30～36.5wt.％；酸化成鹽反應的溫度為0～40℃；第三連續化反應器為連續攪拌釜式反應器或動態管式反應器。

10.根據權利要求9所述的芳基類化合物連續羧基化反應制備立他司特中間體的方法，其特征在于：采用連續攪拌釜式反應器時的酸化成鹽反應時間為2～4h，采用動態管式反應器時的酸化成鹽反應時間為5～6min。