[發(fā)明專利]一種2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工藝

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202211644731.0
• 申請日: 2022-12-21
• 公開（公告）號: CN115974678A
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 駱棟平;沈偉藝;李靈巧;年四昀;習(xí)培華
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江司太立制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C51/42;C07C51/43;C07C65/21
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發(fā)明涉及一種式(1)所示的2?溴?5?甲氧基苯甲酸的合成工藝。所述方法包括在有機酸溶液中，于堿金屬溴化物和溴酸鹽存在下，使3?甲氧基苯甲酸在C?2位發(fā)生溴代反應(yīng)而合成得到所述2?溴?5?甲氧基苯甲酸化合物。所述方法選擇性高、后處理簡單、產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度高，為合成2?溴?5?甲氧基苯甲酸開拓了新的合成路線和方法，具有良好的應(yīng)用潛力和研究價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及溴代芳烴類化合的合成工藝，更具體地說是涉及一種2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工藝。

背景技術(shù)

芳基鹵化物作為各種官能團轉(zhuǎn)化前體的重要性使得對這類化合物的合成及其制備具有深遠的意義。溴代芳烴作為芳基鹵化物中的重要組成部分，被廣泛地應(yīng)用于天然產(chǎn)物、藥物、染料和高分子材料等重要有機化合物的合成反應(yīng)中。

溴代芳烴參與的反應(yīng)主要分為兩種：①溴代芳烴與金屬(如鎂或鋰)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有機金屬化合物，之后再與其它各類化合物發(fā)生反應(yīng)，合成所需目標(biāo)化合物；②在過渡金屬催化下與不同的底物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，如Heck、Stille、Negishi?Ullmann、Kumada、Sonogashira、Suzuki和Buchwald-Hartwig等交叉偶聯(lián)反應(yīng)，廣泛用于C-C鍵、C-O鍵、C-N鍵及其他碳雜鍵的構(gòu)建反應(yīng)。

溴代芳烴的合成方式又可以分為直接溴代法和間接溴代法。相比于各種間接制備法，芳烴的直接溴代因其步驟短而更為常用。然而，實現(xiàn)芳環(huán)單溴化和區(qū)域選擇性仍具有挑戰(zhàn)性，特別是對于高度活化的芳香族底物，如苯酚及其衍生物，已報道了許多選擇性單溴化試劑，包括液溴、N-溴代琥珀酰亞胺、二溴海因、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化銨、四丙基九溴化銨、三溴化1-丁基-3-甲基咪唑、三溴化鉀十八冠六絡(luò)合物、六亞甲基四胺-溴絡(luò)合物和DABCO衍生的溴絡(luò)合物等。這些試劑雖然已經(jīng)在研究中實現(xiàn)區(qū)域選擇性溴代的目標(biāo)，但仍存在價格昂貴和使用不便利的缺點。3-甲氧基苯甲酸作為眾多溴代底物中的一員，在甲氧基對位選擇性溴代合成2-溴-5-甲氧基苯甲酸并使其實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化仍具有挑戰(zhàn)。2-溴-5-甲氧基苯甲酸是合成更復(fù)雜的藥物和生物活性化合物的中間體，如尿石素A和達利多雷生。

Weimar,C.等人(Arch.Pharm.1991,324,509)公開了2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工藝，采用液溴做為溴化試劑，以水作為溶劑，在氫氧化鈉存在下，選擇性地在甲氧基對位進行溴化反應(yīng)。

Cozza,G.等人(Chem.Med.Chem.2011,6,2273)以及CN?106831397公開了2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工藝，采用液溴做為溴化試劑，以乙酸作為溶劑，選擇性地在甲氧基對位進行溴化反應(yīng)。

Wu,Y.-Q.等人(Synth.Commun.2020,50,813)公開了以NBS為溴源的2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工藝。

CN112250562公開了一種2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工藝，所述合成工藝以NIS為溴化試劑，二氯甲烷為溶劑，在濃硫酸、溴化鉀和紅磷的存在下，使3-甲氧基苯甲酸在甲氧基對位實現(xiàn)溴代。CN112250562公開的方法中試劑使用過于復(fù)雜，且產(chǎn)生大量含磷廢水，環(huán)保壓力較大。

基于以上原因，由于芳基溴化物的重要性，仍然需要引入制備這些化合物的新方法，以提高選擇性和產(chǎn)物的產(chǎn)率、簡化操作和縮短反應(yīng)時間。這也正是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)和動力所在。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，為了解決現(xiàn)有合成技術(shù)中的諸多不足，本發(fā)明人對(式1)化合物的化學(xué)合成工藝進行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，提供了一種簡便高效地合成2-溴-5-甲氧基苯甲酸的方法，并對其進行了產(chǎn)業(yè)化放大研究，HPLC純度可達99.5％以上。

本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，采用以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

本發(fā)明的合成路線如下所示：