[發明專利]一種腸溶層及其制備方法、口服制劑

在審

• 申請號: 202211625086.8
• 申請日: 2022-12-16
• 公開（公告）號: CN115957330A
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 毛杰;趙旺明;薛留亮;孫春艷;王德國;劉錫龍;呂慧敏
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K47/10;A61K47/02;A61K9/28;A61K31/606;A61P1/04;A61P1/00
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 張曉玲

本發明涉及一種腸溶層及其制備方法，所述腸溶層以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、聚乙二醇6000和滑石粉為主要成分，通過合理配比，有利于降低腸溶層的乙醇殘留量。另外，本發明提供的制備方法通過控制包衣過程的進風含濕量等參數，進一步地降低了腸溶層中的乙醇殘留量，無需包衣后再長時間放置讓乙醇自由揮發來降低乙醇殘留，對乙醇殘留的控制更穩定。此外，本發明提供的腸溶層及其制備方法還能避免非白色腸溶層表面產生白點，避免色澤不均勻。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種腸溶層及其制備方法、口服制劑。

背景技術

潰瘍性結腸炎(Ulcerative?Colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’sDisease，CD)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，統稱為炎癥性腸病(Inflammatorybowel?disease，IBD)。潰瘍性結腸炎臨床表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病變主要在大腸、直腸黏膜與黏膜下層，在腸道黏膜中呈連續分布。克羅恩病臨床表現呈多樣化，包括消化道表現、全身性表現、腸外表現和并發癥。病變可累及全消化道，通常呈不連續分布，發病部位以末段回腸及其鄰近結腸為主。

美沙拉秦(mesalamine或mesalazine)為5氨基水楊酸(5aminosalicylic?acid，5ASA)化合物，其抗炎作用機制尚不完全清楚，體外研究顯示美沙拉秦對腸黏膜前列腺素的含量有一定影響，具有清除活性氧自由基的功能，對脂氧合酶可能起到一定的抑制作用，具有一定的抗炎作用。臨床上常用于潰瘍性結腸炎(急性發作期和防止復發)和克羅恩病(急性發作期)的治療。

美沙拉秦口服后在胃腸道上端吸收迅速且完全，但在腸末端結腸吸收最少，在腸道的吸收具有從近端到遠端逐漸減少的趨勢。同時，美沙拉秦靜脈給藥500mg后，半衰期約42分鐘，半衰期短。美沙拉秦體內抗炎為腸道局部作用，非全身作用，血藥濃度反映的是美沙拉秦的總吸收量，不完全是目標腸道作用部位的吸收量。為了防止美沙拉秦在近端小腸吸收，而使其到達末端發病小腸(如回腸末端)、結腸處發揮作用，需將其設計為腸溶制劑，使目標治療部位獲得足夠的給藥劑量。

甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，又名甲基丙烯酸共聚物A型，中文商品名為尤特奇L，英文商品名為Eudragit?L100。尤特奇L含有羧基，羧基與酯基摩爾比約為1:1，在水中很容易與堿生成鹽而溶解。尤特奇L?100在pH大于6的溶液中溶解。EudragitL100溶于乙醇，對于人用小腸末端釋放的腸溶制劑，優先選擇乙醇類溶劑配液包衣，可獲得較好的腸溶層包衣膜。為保證藥物服用安全性，需將制劑中乙醇殘留控制低于一定限度，其中低乙醇殘留的腸溶層及其制備方法顯得十分重要。

專利CN108348472A說明書公開了500mg美沙拉秦腸溶片劑由三個總共90.5mg的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)包裹在非功能性的羥丙甲纖維素層隔離片芯上制備，13％增重，沒有公開具體的處方和涉及腸溶層溶劑殘留的控制方法。同時，該專利還公開了700mg～1500mg規格美沙拉秦腸溶制劑，由兩層腸溶層組成，腸溶層增加了新的腸溶材料甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)，沒有公開兩層腸溶層具體的處方和涉及腸溶層溶劑殘留的控制方法。

專利CN112315929B公開了一種四層包衣系統美沙拉秦腸溶片(250mg、500mg)的組合物及其制備方法。該組合物由美沙拉秦片芯和四層包衣組合而成，其包衣層自內而外依次為：第一層：隔離層；第二層：緩釋腸衣層；第三層：定位耐酸層；第四層：防潮層。緩釋腸衣層和定位耐酸層組成腸溶層，采用約80％乙醇配液，但是該專利中仍沒有描述如何控制乙醇殘留的控制方法。

專利WO2017125856A1公開了500～2000mg美沙拉秦腸溶制劑，腸溶層由甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸的陰離子聚合物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的陰離子共聚物中的一種或其組合物組成，包衣采用有機溶劑。無有機溶劑殘留相關描述或控制方法。