[發(fā)明專利]一種藥物前體化合物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211622914.2
• 申請日: 2022-12-16
• 公開（公告）號: CN115947677A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黎曉;謝思珺;陶慶忠;馮福德
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南工程學(xué)院
• 主分類號: C07C333/20
• 分類號: C07C333/20;A61K31/325;A61K33/34;A61P35/00
• 代理公司: 西安銘澤知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61223
• 代理人: 盧會剛

本發(fā)明涉及化學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種藥物前體化合物及其制備方法和應(yīng)用，前體化合物具有式I化學(xué)結(jié)構(gòu)式，Rsubgt;1/subgt;為H或式II，Rsubgt;2/subgt;為硝基或氨基。本發(fā)明所合成的藥物前體化合物，當(dāng)Rsubgt;2/subgt;為硝基時，前體化合物I和IV在細(xì)胞乏氧培養(yǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源性硝基還原酶條件下能有效釋放二乙基二硫代氨基甲酸鹽，所釋放的二乙基二硫代氨基甲酸鹽能有效結(jié)合游離銅離子，生成的金屬藥物CuET保留有其本身的抗腫瘤效果；當(dāng)Rsubgt;2/subgt;為氨基時，前體化合物VI在細(xì)胞孵育條件下能有效重構(gòu)釋放出DTC分子并結(jié)合銅離子產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性；

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物前體化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

環(huán)境響應(yīng)性藥物釋放是藥物遞送過程中提高遞送精準(zhǔn)度和釋放可控性的有效策略。根據(jù)刺激源的來源區(qū)別，環(huán)境響應(yīng)性可分為內(nèi)源性響應(yīng)和外源性響應(yīng)。其中，內(nèi)源性響應(yīng)即刺激響應(yīng)源來自腫瘤微環(huán)境相對于正常細(xì)胞和組織中環(huán)境物質(zhì)的區(qū)別，如氧化還原水平、相關(guān)酶的表達(dá)水平、金屬離子濃度富集差異等；而外源性響應(yīng)即刺激響應(yīng)源來自外加條件，如光、聲、磁、熱等。在藥物前體化合物遞送至特定部位后，經(jīng)過不同的響應(yīng)刺激源控制，使藥效分子釋放并達(dá)到有效藥物濃度，即可產(chǎn)生響應(yīng)毒性并用于對應(yīng)的疾病治療。硝基還原酶是腫瘤組織所處的乏氧條件下，細(xì)胞過量表達(dá)的一種可以通過硝基還原的方法代謝芳香族硝基化合物的物質(zhì)。現(xiàn)有的研究主要集中于硝基還原酶探針的開發(fā)，用于腫瘤乏氧微環(huán)境的檢測。同樣地，其可以作為特殊的內(nèi)源性響應(yīng)刺激源，用于藥物前體化合物的內(nèi)源性響應(yīng)釋放和藥物遞送。

雙硫侖是一種常用的戒酒藥物，其分解產(chǎn)物二乙基二硫代氨基甲酸鹽(酯)類化合物在較低的濃度下結(jié)合銅離子后得到的金屬藥物CuET，CuET對廣泛的腫瘤細(xì)胞均具有高效的細(xì)胞毒性和抑制抗藥性等功能。但其存在生理條件下易分解，循環(huán)周期較短等缺點，導(dǎo)致非特異性毒性高，腫瘤治療效率低。因此，急需開發(fā)一種藥物前體化合物解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種藥物前體化合物及其制備方法和應(yīng)用，解決了現(xiàn)有技術(shù)中CuET在生理條件下易分解，循環(huán)周期較短等缺點，無法精準(zhǔn)可控釋放導(dǎo)致的非特異性毒性高，腫瘤治療效率低的問題。

一種藥物前體化合物，其特征在于，所述前體化合物具有的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為式I：

R₁為H或式II，R₂為硝基或氨基，其中式II的結(jié)構(gòu)式為：

優(yōu)選的，所述R₁為H，R₂為硝基時，制備方法包括如下步驟：

將4-硝基芐溴溶于四氫呋喃，二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物溶于乙醇，兩者混合后攪拌反應(yīng)后，萃取和洗滌并除去溶劑后得到粗產(chǎn)物一，進(jìn)行柱分離后得到前體化合物I；

優(yōu)選的，所述4-硝基芐溴與二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物的摩爾比為1:(1.5～1.8)；所述攪拌反應(yīng)的溫度為45～55℃；所述分離過程中，流動相為石油醚和乙酸乙酯的混合物，體積比為(10～9):1。

優(yōu)選的，所述R₁為式II，R₂為硝基時，制備方法包括如下步驟：

S1、在惰性氣體保護(hù)條件下，將3-羥基-4-硝基苯甲醇和無水碳酸鉀，溶于無水N,N’-二甲基甲酰胺，攪拌反應(yīng)后，滴入溴丙炔，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，萃取并除去溶劑得到粗產(chǎn)物二，進(jìn)行柱分離后得到淺棕色粉末中間產(chǎn)物II；

S2、在惰性氣體保護(hù)條件下，將中間產(chǎn)物II溶于四氫呋喃，冰浴冷卻后，分次滴入三溴化磷，冰浴避光反應(yīng)，萃取并除去溶劑得到粗產(chǎn)物三，進(jìn)行柱分離，得到棕色粘液為中間產(chǎn)物III；