[發明專利]一種藥物前體化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211622914.2
• 申請日: 2022-12-16
• 公開（公告）號: CN115947677A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 黎曉;謝思珺;陶慶忠;馮福德
• 申請（專利權）人: 湖南工程學院
• 主分類號: C07C333/20
• 分類號: C07C333/20;A61K31/325;A61K33/34;A61P35/00
• 代理公司: 西安銘澤知識產權代理事務所(普通合伙) 61223
• 代理人: 盧會剛

1.一種藥物前體化合物，其特征在于，所述前體化合物具有的化學結構式為式I：

R₁為H或式II，R₂為硝基或氨基，其中式II的結構式為：

2.根據權利要求1所述一種藥物前體化合物的制備方法，其特征在于，所述R₁為H，R₂為硝基時，制備方法包括如下步驟：

將4-硝基芐溴溶于四氫呋喃，二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物溶于乙醇，兩者混合反應后，得到粗產物一，提純后得到前體化合物I；

3.根據權利要求2所述一種藥物前體化合物的制備方法，其特征在于，所述4-硝基芐溴與二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物的摩爾比為1:(1.5～1.8)；所述反應溫度為45～55℃。

4.根據權利要求1所述一種藥物前體化合物，其特征在于，所述R₁為式II，R₂為硝基時，制備方法包括如下步驟：

S1、在惰性氣體保護條件下，將3-羥基-4-硝基苯甲醇和無水碳酸鉀，溶于無水N,N’-二甲基甲酰胺，反應后，滴入溴丙炔，繼續反應后，得到粗產物二，提純后得中間產物II；

S2、在惰性氣體保護條件下，將中間產物II溶于四氫呋喃，冰浴冷卻后，滴入三溴化磷，冰浴避光反應后，得到粗產物三，提純后得中間產物III；

S3、將中間產物III溶于四氫呋喃，二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物溶于乙醇，將兩者混合反應后，得到粗產物四，提純后得前體化合物IV；

5.根據權利要求4所述一種藥物前體化合物的制備方法，其特征在于，S1中，所述3-羥基-4-硝基苯甲醇、無水碳酸鉀和溴丙炔的摩爾比為1:2:1.5；所述反應溫度為55～65℃，干燥時間為2～4h，所述溴丙炔滴入的時間為50～60min；所述繼續反應的時間為24h。

6.根據權利要求4所述一種藥物前體化合物的制備方法，其特征在于，S2中，所述冰浴冷卻的溫度為2～5℃，時間為1～2h；所述中間產物II與三溴化磷的摩爾比為1:(1.5～1.8)，所述三溴化磷滴入的時間為25～30min；所述冰浴反應的時間為2～4h。

7.根據權利要求4所述一種藥物前體化合物的制備方法，其特征在于，S3中，所述中間產物III與二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物的摩爾比為1:(1.5～1.8)；所述反應溫度為45～55℃。

8.根據權利要求1所述一種藥物前體化合物，其特征在于，當R₁為H，R₂為氨基時，制備方法包括如下步驟：

S1：在惰性氣體保護條件下，將4-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯溶于四氫呋喃，二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物溶于乙醇，兩者混合反應后，得到粗產物五，提純后得到中間產物V；

S2：將中間產物V溶于二氯甲烷，向溶液中滴入三氟乙酸(TFA)，兩者混合反應后，得到粗產物六，提純后得到化合物VI；

9.根據權利要求8所述藥物前體化合物VI的制備方法，其特征在于，S1中，所述4-(溴甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯與二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物的摩爾比為1:(1.5～1.8)；所述反應的溫度為45～55℃；

S2中，所述溶劑體積與三氟乙酸的體積比為1:1；所述反應的溫度為20～35℃；所述反應時間為1～2h。

10.一種權利要求1所述藥物前體化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。