[發(fā)明專利]一種脲酶抑制劑雜質(zhì)B的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211620469.6
• 申請(qǐng)日: 2022-12-15
• 公開（公告）號(hào): CN116535438A
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 施裕華;甘華強(qiáng);于亦忠;高于;顧軒宇;譚勇平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 金倉(cāng)（上海）醫(yī)藥生物科技有限公司;金倉(cāng)農(nóng)業(yè)科技（上海）有限公司;武威金倉(cāng)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/24
• 分類號(hào): C07F9/24
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 郎祺

本發(fā)明公開了一種脲酶抑制劑雜質(zhì)B的合成方法，包括如下步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶劑加入反應(yīng)瓶中，控溫?10～30℃條件下，同時(shí)分別慢慢滴加正丁胺和三氯硫磷溶液，保持溫度?10～30℃攪拌0.5～3小時(shí)；將體系降溫至?60～?10℃，緩慢通入氨氣，慢慢升溫至0～30℃，然后慢慢加入水，萃取分層，有機(jī)相濃縮后柱層析分離，得到脲酶抑制劑雜質(zhì)B。本發(fā)明合成方法的反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)便，可以快速的得到高純度的脲酶抑制劑雜質(zhì)B。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及脲酶抑制劑雜質(zhì)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種脲酶抑制劑雜質(zhì)B的合成方法。

背景技術(shù)

土壤中的脲酶可催化尿素水解，釋放的氨較為容易揮發(fā)，這部分的尿素?fù)p失高達(dá)60％以上，這也是尿素氮肥損失的主要原因。為延緩該水解過(guò)程，脲酶抑制劑已被廣泛應(yīng)用于脲基氮肥，并已證明其可以減緩尿素水解速率，并可有效提高作物對(duì)土壤中氮素的吸收利用率。正丁基硫代磷酰三胺(NBPT)是這類抑制劑最為典型、且應(yīng)用最為廣泛的一種化合物，在國(guó)外肥料領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，取得了極好的減肥減排效果。

雜質(zhì)研究是產(chǎn)品質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，是產(chǎn)品質(zhì)量研究雜質(zhì)控制的重要基礎(chǔ)。現(xiàn)有脲酶抑制劑的合成方法主要集中在以下方法，但現(xiàn)有不同生產(chǎn)工藝給出的質(zhì)量結(jié)果存在差異，收率結(jié)果也存在差異。

NBPT制備過(guò)程需要經(jīng)歷兩次選擇性取代過(guò)程，由于三氯硫磷的活性較高，現(xiàn)有工藝也很難確保其高選擇性，如何理解其真實(shí)的反應(yīng)過(guò)程，并開始相應(yīng)的工藝研究與優(yōu)化是做好NBPT技術(shù)改進(jìn)的基礎(chǔ)內(nèi)容，開展相關(guān)的雜質(zhì)研究正是其質(zhì)量研究的重要內(nèi)容之一。不過(guò)，目前尚未有NBPT相關(guān)雜質(zhì)的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)反應(yīng)過(guò)程分析，其主要雜質(zhì)應(yīng)集中在取代選擇性階段，現(xiàn)階段可初步判定的雜質(zhì)包括A和B，其中雜質(zhì)B結(jié)構(gòu)如下所示：

通過(guò)SciFinder等文獻(xiàn)調(diào)研，雜質(zhì)B的合成方法尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，因此，提供一種NBPT雜質(zhì)B的合成方法，對(duì)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備以及為NBPT的質(zhì)量控制奠定基礎(chǔ)具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種脲酶抑制劑雜質(zhì)B的合成方法，為NBPT的質(zhì)量控制研究提供合格的對(duì)照品。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

提供一種脲酶抑制劑雜質(zhì)B的合成方法，包括如下步驟：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶劑加入反應(yīng)瓶中，控溫-10～30℃條件下，同時(shí)分別慢慢滴加正丁胺和三氯硫磷溶液，保持溫度-10～30℃攪拌0.5～3小時(shí)；將體系降溫至-60～-10℃，緩慢通入氨氣，慢慢升溫至0～30℃，然后慢慢加入水，萃取分層，有機(jī)相濃縮后柱層析分離，得到脲酶抑制劑雜質(zhì)B。

進(jìn)一步地，所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈、2-甲基四氫呋喃、甲苯、氯苯、苯甲醚中的一種或幾種；所述三氯硫磷溶液中的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈、2-甲基四氫呋喃、甲苯、氯苯、苯甲醚中的一種或幾種。

更進(jìn)一步地，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種；所述三氯硫磷溶液中的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯中的一種或幾種。

進(jìn)一步地，所述正丁胺與三氯硫磷的摩爾比為(1.5～2.5):1。

更進(jìn)一步地，所述正丁胺與三氯硫磷的摩爾比為(1.8～2.2):1。

進(jìn)一步地，所述滴加正丁胺和三氯硫磷溶液的控溫條件為-10～10℃。

進(jìn)一步地，將體系降溫至-40～-20℃，緩慢通入氨氣。

本發(fā)明采用以上技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下技術(shù)效果：