[發明專利]含有枸櫞酸愛地那非的顆粒劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202211611862.9
• 申請日: 2022-12-14
• 公開（公告）號: CN115813862A
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 宋更申;歐陽旭;王瑞強;蘇穎;馬燦;閆美玲
• 申請（專利權）人: 北京悅康科創醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/519;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/26;A61P25/28
• 代理公司: 北京植眾德本知識產權代理有限公司 16083
• 代理人: 孫明

本發明涉及一種枸櫞酸愛地那非的顆粒劑及其制備方法和用途。所述顆粒劑包括藥物活性成分，所述藥物活性成分包括枸櫞酸愛地那非和/或其藥學上可接受的鹽。所述顆粒劑能充分的掩蓋活性成分枸櫞酸愛地那非的自身的苦、澀及不良口感，掩味效果良好；并且顯著提高了枸櫞酸愛地那非顆粒劑的溶出度、穩定性和生物利用度；可用于治療阿爾茨海默癥和勃起功能障礙。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種枸櫞酸愛地那非的顆粒劑及其制備方法，以及所述顆粒劑在治療阿爾茨海默癥中的用途。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)，又叫老年性癡呆，是一種中樞神經系統變性病，起病隱匿，病程呈慢性進行性，是老年期癡呆最常見的一種類型。主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、工作與生活功能。多見于70歲以上(男性平均73歲，女性為75歲)老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多(男女比例為1：3)。阿爾茨海默癥協會2018年的報告指出，AD患者已達5000萬，增速平均每3秒即新發1例。預計到2030年，全球患者將超過8000萬，而到了2050年可能超過1.5億。

阿爾茨海默癥，其主要表現為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活自理能力的逐漸下降。

①由于活性成分枸櫞酸愛地那非的化學性質帶苦、澀味，直接服用會給患者帶來苦、澀、麻味等一些不良的口感，并且不良口感會持續很長一段時間，給枸櫞酸愛地那非的臨床使用帶來不好的體驗感。

關于現有技術中采用的藥物制劑掩味方法，通過檢索相關的文獻或專利，檢索到以下內容：

專利CN 104644574 A公開了一種枸櫞酸西地那非制劑，其中，通過添加羥丙基纖維素和山崳酸甘油酯發揮掩味作用；但是制備過程中，需要先將枸櫞酸西地那非與羥丙基纖維素混合利用雙螺桿擠出機擠出后，然后混合山崳酸甘油酯持續進行研磨，保證山崳酸甘油酯充分分散于羥丙基纖維素的表面。長時間的研磨過程中會導致藥物活性物質的變質，導致制劑產品中藥物活性成分降低、雜質含量增加，藥物的穩定性差。

專利CN 106860404 A公開了一種枸櫞酸西地那非掩味樹脂復合物及其應用，采用離子交換樹脂掩蔽藥物活性成分的不良嗅味和口感，但是，離子交換樹脂無法被人體吸收；此外，利用離子交換樹脂進行制備的過程藥物溶液與離子交換樹脂的交換平衡時間長、制備工藝復雜、收率低，離子交換樹脂材料的應用也增加了用藥成本。

專利CN 103372014 A公開了一種能快速溶出、穩定的鹽酸伐地那非口服固體制劑及其制備方法，所述處方成分中添加矯味劑掩蓋不良嗅味和口感，此外還需添加叔丁基對羥基茴香醚作為抗氧劑才能提高藥物制劑在生產和貯藏過程中的穩定性，但是叔丁基對羥基茴香醚在2B類致癌物清單中，長期服用易增加致癌風險，安全性差。

②阿爾茨海默癥晚期時，患者會出現吞咽困難的癥狀，而該癥狀可能與阿爾茨海默癥晚期患者的肌張力增高、認知功能障礙、重癥肌無力等因素有關。此時患者的咀嚼和吞咽功能受到影響，從而出現吞咽困難的現象，且由于患者的肌張力增高、重癥肌無力通常不可逆，因此，癥狀通常會持續整個發病期。

目前，已經上市的枸櫞酸愛地那非的劑型為片劑，服用方式為必須使用水服用，而阿爾茨海默癥患者多為老年人，可能存在吞咽不便、吞咽困難或其他特殊情況。因此，體型較大的片劑并不適合老年阿爾茨海默癥患者服用，臨床順應性顯著降低。

發明人也查詢到，專利CN 112206213 A公開了一種枸櫞酸西地那非組合物及其制備方法，未添加掩味劑，嗅味和口感不良；并且，對于患者來說，通過熱熔擠出制備的片劑或膠囊，吞咽難度更大，降低了臨床順應性。

因此，急切需要提供一種含有枸櫞酸愛地那非的顆粒劑及其制備方法，能夠在達到掩味效果的同時，提高溶出度和穩定性以及體內的生物利用度，增強其應用于老年阿爾茲海默癥患者的臨床順應性。

發明內容