[發明專利]吲哚糖苷類化合物及吡咯糖苷類化合物及合成方法與應用

在審

• 申請號: 202211581675.0
• 申請日: 2022-12-09
• 公開（公告）號: CN115772163A
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 馬小鋒;李江濤
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07H17/04;C07H1/00;C07D405/04;A61P25/16;A61P35/00;A61K31/404;A61K31/4025;A61K31/7056
• 代理公司: 成都坤倫厚樸專利代理事務所(普通合伙) 51247
• 代理人: 馬紅彥

本發明涉及有機化學和藥物化學技術領域，具體涉及吲哚糖苷類化合物及吡咯糖苷類化合物及合成方法與應用。具體技術方案為：將硝基烯糖、取代吲哚或取代吡咯、分子篩，于有機溶劑中攪拌6～12h，形成1，3?雙吲哚?2?硝基糖類化合物或1，3?雙吡咯?2?硝基糖類化合物。本發明解決了現有技術中吲哚或吡咯糖苷結構多樣性缺乏、合成相應糖苷中催化劑大量使用和糖苷選擇性差的問題。

技術領域

本發明涉及有機化學和藥物化學技術領域，具體涉及一種吲哚糖苷類化合物及吡咯糖苷類化合物及其合成方法與應用。

背景技術

吲哚類化合物廣泛存在于天然產物、活性藥物以及農藥分子中，也是非常重要的精細化工原料。因此，構建和修飾吲哚雜環一直是合成化學家和藥物化學家的研究熱點之一。天然來源的吲哚生物堿表現出不同的機制和結構。雙吲哚生物堿的特點主要在于分子結構中涉及的兩個吲哚結構，可以通過多種結構間接連接，如從長春花中分離出的抗腫瘤藥物長春堿和長春新堿等。也可直接聚合形成天然雙吲哚生物堿，如從Streptomycesstaurosporeus中獲得的星孢菌素。單體二聚化在增強生物活性、減少副作用、克服耐藥性以及改變藥代動力學、藥效學或物理化學特征方面具有極大的潛力。

另一方面，二十世紀九十年代，瑞士化學家首次在人體內發現了吲哚C-糖苷的結構Man(a1-C)Trp。隨后，該類吲哚C-糖苷的結構陸續在人血清滅菌蛋白、促紅細胞生成素受體、Ebola病毒sGP蛋白等糖蛋白類生物大分子中被發現。體外研究表明，吲哚碳苷類化合物具有優異的生物活性。包括抗病毒作用、抑制SGLT2和抗炎鎮痛等作用和抗癌抗腫瘤活性。因此吲哚碳苷類化合物的研究具有極大的發展前景。

早期糖苷類化合物的獲取主要通過對天然產物提取分離，該方法面臨著分離周期長，成分復雜，分離難度大，對原料需求量大等諸多問題。到目前為止，吲哚碳苷的合成可分為以下幾類：a)富電子芳香化合物，如吲哚與活化的糖基供體反應，形成吲哚碳苷(Mandal,P.,et al.J.Org.Chem 2021,86,8516–8526.)；b)過渡金屬催化的端基炔基糖與鄰氨基碘苯反應或1-碘代烯糖與鄰炔基苯胺反應合成吲哚碳苷(Sun,J.S.,etal.Org.Biomol.Chem.2022,18,8834-8838.)；c)端基鹵代物在有機金屬試劑(Pd、Cu、Fe、Ni等)催化下與吲哚反應生成吲哚碳苷(Shevchenko,V.E.,etal.Chem.Heterocycl.Compd.1981,17,561-571.Subash,C.T.,et al.TetrahedronLett.2007,48,663-667.Deng,Z.,et al.Nat.Catal.2019,2,793–800.)；d)烯糖在InCl₃的作用下與吲哚反應生成相應的吲哚碳苷(Yang,J.S.,et al.Synthetic Comm.2007,37,691-701.Kunwar,A.C.,et al.Tetrahedron Lett.2002,43,2095-2098.)。

已報道的方法大多需要預先活化糖基供體或吲哚；有些具有較大的離去基團或導向基團(如三氯乙酰亞胺、苯硫酚等)，原子經濟性差；或者使用貴金屬/稀有金屬催化劑。這些方法均具有選擇性不高，或使用配體合成難度極大，或催化劑價格昂貴等缺陷。到目前為止，還未見糖環1，3-位雙吲哚或1，3-位雙吡咯取代的糖類化合物的合成方法和活性研究的報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種吲哚糖苷類化合物及吡咯糖苷類化合物及其合成方法與應用，解決了現有技術中吲哚或吡咯糖苷結構多樣性缺乏、合成相應糖苷中催化劑大量使用和糖苷選擇性差的問題。

為實現以上目的，本發明通過以下技術方案予以實現：

本發明公開了一種吲哚糖苷類化合物及吡咯糖苷類化合物，結構式如下式(Ⅰ)任一結構式所示：