[發明專利]負載多孔淀粉的雙層非均質微凝膠遞送系統及其在制備治療結腸炎藥物中的應用

有效

• 申請號: 202211528671.6
• 申請日: 2022-11-30
• 公開（公告）號: CN116139069B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 胡燕;文治杰;張尚文;付蝴蝶;朱盛鵬;康麗;楊新洲
• 申請（專利權）人: 中南民族大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/12;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所(普通合伙) 42001
• 代理人: 陳玲玲;余曉雪

本發明屬于藥物緩控釋載體材料技術領域，構建了一種雙層非均質水凝膠系統，內層以下列某一種高分子材料瓜爾豆膠（GG）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素（CMC）、甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）、殼聚糖（CS）、透明質酸（HA）、明膠（GE）與低酯果膠（LMP）為凝膠材料，外層修飾一層海藻酸鈉（SA）水凝膠，最后通過CS在最外層與SA進行聚電解質膜修飾，以Cur為模型藥物，并以多孔淀粉（PS）作為內層釋藥行為的調節材料。該微凝膠體系內外層基質材料不同，因而可以起到多種功能于一體，提高了姜黃素的溶解性及釋藥性能。該水凝膠可通過口服有效降低胃腸道中Cur的突釋和過早釋放行為，并有效聚集在結腸，為提高結腸炎的治療效果奠定基礎。

技術領域

本發明屬于藥物緩釋載體材料技術領域，具體涉及一種負載多孔淀粉的雙層非均質微凝膠遞送系統及其在制備治療結腸炎藥物中的應用。

背景技術

潰瘍性結腸炎(UC)的發病率在世界范圍內居高不下，一旦生病，就難以治愈，病人需要終身用藥，為規避長期用藥的毒副作用，藥物遞送的有效性尤為關鍵。因此構建基于胃腸道多種生理及病理復雜環境的程序化響應性遞送系統，盡可能地保護藥物的同時實現有效遞送，提高治療效果，對治療UC疾病具有重要意義。

姜黃素(Cur)是從姜黃屬植物的根莖中提取的一種疏水性多酚化合物，具有多種生物活性，包括抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗增殖、抗氧化、抗癌和抗轉移作用，且在人體內有很好的耐受性，可以使用非常高的劑量(高達12克/天)，被美國食品藥品監督管理局(FDA)認定為“安全”。然而，姜黃素具有溶解性差(水溶性極低1μg/ml)，代謝快，生物利用度低，水中不穩定，光不穩定等缺陷，這些限制了它作為一種有效的治療劑的使用。因此，最近的研究重點是通過新劑型提高姜黃素的生物利用度，將藥物精準遞送至病灶組織并緩慢釋放。

水凝膠遞送系統在環境響應性方面功能卓越。通過材料的選擇和結構的設計可實現智能響應性地藥物遞送。自2008年Ladet?S等和ElisseeffJ分別在Nature和Naturematerials對“洋蔥狀”多膜水凝膠的制備進行了報道以來，針對該類多膜水凝膠的應用開發研究并不多見。通過結構優化，可設計合成多層不同結構的水凝膠體系以適應不同刺激的響應。該非均質材料的多膜水凝膠有望對環境的變化產生不同的響應，從而實現在胃腸道復雜環境性的程序性響應，并有望為藥物在結腸炎癥部位特異性地靶向定位輸送提供一條新的思路。盡管已有均質材料用于多膜水凝膠的報道，但其結構性能的單一性限制使其在應用領域并不多見。

發明內容

在本工作中，我們構建了多種載多孔淀粉的雙層非均質水凝膠系統，內層以具有結腸降解行為的高分子材料如瓜爾豆膠(GG)、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、殼聚糖、透明質酸、明膠等與不同型號的低酯果膠(LMP)為內層凝膠材料，外層修飾一層海藻酸鈉(SA)水凝膠，最后通過不同分子量CS在最外層與SA進行聚電解質膜修飾，并以Cur為模型藥物。多孔淀粉(PS)由于大量的孔隙結構和凹陷從表面延伸到中心，導致其具有較大的比容積和比表面積，因此表現出較強的吸附能力，Cur以無定型或極細小的微晶態吸附在多孔淀粉孔道內，有助于提高Cur的溶解性和生物利用度。而雙層微凝膠內外層基質材料不同，加上由于多孔淀粉的復合，達到集微粒材料與凝膠材料于一體，因而可以起到多種功能于一體的遞送系統。SA是一種腸溶性基質材料，外層的SA凝膠基質由于聚電解質膜的修飾，可以進一步增加腸道部位定位遞送的有效性，并保護Cur在胃及小腸部位的穩定性及避免提前釋放；瓜爾豆膠(GG)等多糖類高分子材料具有顯著的結腸靶向降解的功能；低酯果膠LMP作為一種只能被結腸部位的酶特別是果膠酶降解的高分子材料，有助于進一步提高藥物的結腸靶向效果以及吸收性能。

本發明是通過以下技術方案實現的：

載藥或負載載藥多孔淀粉的雙層非均質微凝膠遞送系統，由兩層非均質水凝膠構成，其制備方法包括以下步驟：