[發明專利]一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析及調控方法

在審

• 申請號: 202211526935.4
• 申請日: 2022-11-30
• 公開（公告）號: CN115840028A
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 楊建宏;蒙停停;高琦;余娜;左文寶;高婷
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;A61K31/4184;C07D403/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 符繼超

1.一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析方法，其特征在于，在制備過程中，通過微流體動力學對所述厄貝沙坦晶型的轉變進行分析，結合分子模擬對所述厄貝沙坦晶體的斷裂機制進行分析。

2.根據權利要求1所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析方法，其特征在于，所述分析的參數為穩定劑的種類和介質研磨的工藝參數。

3.根據權利要求2所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析方法，其特征在于，所述介質研磨的過程中產生機械應力可通過分析微流體動力學參數隨載藥量和工藝參數的變化趨勢進行分析；

所述穩定劑的誘導晶型轉變可通過分子模擬技術輔助分析技術進行分析；

所述分子模擬技術是通過觀察所述厄貝沙坦晶體的能量和結構信息闡明斷裂機制。

4.根據權利要求1所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析方法，其特征在于，所述微流體動力學是基于模型闡述微流體動力學參數隨所述介質研磨的工藝的變化趨勢；

所述微流體動力學參數包括研磨強度因子、顆粒溫度、研磨機攪拌器每單位體積施加的功率、單珠振蕩頻率、藥物顆粒擠壓的平均頻率、接觸中心的最大接觸壓力和平均珠子振蕩頻率中的至少一種。

5.一種基于權利要求1-4任一項所述分析方法的厄貝沙坦納米混懸液制備過程的調控方法，其特征在于，根據所述分析方法得到的結論，通過調整穩定劑和介質研磨的參數進行調控。

6.根據權利要求5所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程的調控方法，其特征在于，所述結論為：

所述穩定劑誘導晶型A部分轉變為無定型，晶型B轉變為晶型A，無定型重結晶為晶型A；

所述介質研磨誘導晶型A部分轉變為無定型，促使晶型B轉變為晶型A和無定型；所述機械應力促進氫鍵的斷裂，克服晶型B轉變為晶型A所需的能量；所述機械應力高于非晶化的特定臨界壓力時，厄貝沙坦產生晶體缺陷和結晶度降低；

所述分子模擬表明晶型A和B分別具有塑性和脆性性能，均具有各向異性，研磨珠子平行于(010)晶面撞擊晶體更有利于晶型A和B斷裂。

7.根據權利要求5所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程的調控方法，其特征在于，所述穩定劑為十二烷基硫酸鈉和聚維酮VA64、聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和泊洛沙姆407、含有維生素E聚乙二醇琥鉑酸酯和羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000。

8.根據權利要求7所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程的調控方法，其特征在于，所述穩定劑制備的厄貝沙坦納米混懸液中，隨著載藥量的降低、轉速和珠粒填充量的增加，晶型A的結晶度逐漸降低和無定型含量逐漸增加，珠子尺寸對晶型A的結晶度影響無規律性，晶型B轉變為無定型。

9.根據權利要求8所述的一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程的調控方法，其特征在于，所述載藥量為2-5％；所述轉速為1500-3000rpm；所述珠粒為釔穩定氧化鋯珠，填充量為75-140mL，珠子尺寸為0.2-1.0mm。

10.根據權利要求5-9任一項所述的調控方法在制備厄貝沙坦納米混懸液中應用。