[發明專利]一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析及調控方法

在審

• 申請號: 202211526935.4
• 申請日: 2022-11-30
• 公開（公告）號: CN115840028A
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 楊建宏;蒙停停;高琦;余娜;左文寶;高婷
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;A61K31/4184;C07D403/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 符繼超

本發明屬于藥物制劑技術領域，公開了一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析及調控方法，在制備過程中，通過微流體動力學對所述厄貝沙坦晶型的轉變進行分析，結合分子模擬對所述厄貝沙坦晶體的斷裂機制進行分析。本發明結合微流體動力學模型深入分析濕介質研磨過程中處方和工藝參數對藥物顆粒結晶度和晶型轉變的影響，結合分子模擬進一步研究分子間相互作用對機械研磨過程中厄貝沙坦晶體結晶度的影響，對調控介質研磨過程中厄貝沙坦晶體產生的晶型轉變和改善厄貝沙坦納米混懸液的穩定性具有重要意義。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析及調控方法。

背景技術

厄貝沙坦(IRB)是一種BCS II類藥物(低溶解度和高滲透性)，是治療心血管疾病的血管緊張素受體拮抗劑，它有三種多晶型，即A型、B型和無定型。文獻報道厄貝沙坦晶型A和B是單向相關的多晶型，其中晶型B是熱力學最穩定的，晶型A比晶型B表現出更高的水溶性，兩種晶型的個體口服生物利用度差異較大。

納米混懸液由于其高載藥量(接近100％)和表面體積比，已成為改善難溶性藥物溶解度和生物利用度的有效方法。納米混懸液是由納米級藥物顆粒組成的液體亞微米膠體分散體，具有較高的界面自由能，通過加入單一或結合穩定劑來穩定。濕介質研磨是制備納米混懸液的常用方法，其操作簡單，易于放大。然而，除了納米顆粒的聚集和Ostwaldripening外，在介質研磨過程中，還可能發生包括非晶化的多晶型之間的轉變，多晶型指的是晶格中存在具有不同排列方式或/和構象的多種晶型，這已經成為近年來納米混懸液穩定性的重點考察因素。濕介質研磨過程中剪切誘導的晶體缺陷會嚴重破壞納米晶體的結晶度，而產生的無定型由于高能而熱力學不穩定，不可避免地會發生晶型轉變，這是導致納米混懸液在制備、儲存和應用過程中不穩定的重要因素之一。然而，目前關于介質研磨對藥物結晶度影響的研究僅側重于對實驗現象的解釋，缺乏從處方和工藝參數角度深入研究其影響因素。

為此，能夠提供一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析及調控方法、提出相應調控策略是本領域技術人員亟需解決的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析及調控方法，本發明結合微流體動力學模型深入分析濕介質研磨過程中處方和工藝參數對藥物顆粒結晶度和晶型轉變的影響；結合分子模擬進一步研究分子間相互作用對機械研磨過程中厄貝沙坦晶體結晶度的影響，闡明厄貝沙坦晶體的斷裂機制，對調控介質研磨過程中厄貝沙坦晶體產生的晶型轉變和改善厄貝沙坦納米混懸液的穩定性具有重要意義。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種厄貝沙坦納米混懸液制備過程中晶型轉變的分析方法，在制備過程中，通過微流體動力學對所述厄貝沙坦晶型的轉變進行分析，結合分子模擬對所述厄貝沙坦晶體的斷裂機制進行分析。

所述微流體動力學是基于模型闡述其參數隨研磨條件的變化趨勢，闡明研磨條件對所述厄貝沙坦晶型轉變的影響，所述分子模擬是通過觀察所述厄貝沙坦晶體的能量和結構信息闡明斷裂機制；所述分子模擬是基于分子對接可以借助作用位點、對接能量等模擬受體和配體之間的潛在相互作用，支持通過FTIR等表征技術獲得的實驗結果。

優選的，所述分析的制備步驟為穩定劑的種類和介質研磨的工藝參數。

優選的，所述介質研磨過程中產生的機械應力可通過分析微流體動力學參數隨載藥量和工藝參數的變化趨勢進行分析；

所述穩定劑的誘導晶型轉變可通過分子模擬技術輔助分析技術進行分析；

所述分子模擬技術是通過觀察所述厄貝沙坦晶體的能量和結構信息闡明斷裂機制。

優選的，所述微流體動力學參數包括研磨強度因子、顆粒溫度、研磨機攪拌器每單位體積施加的功率、單珠振蕩頻率、藥物顆粒擠壓的平均頻率、接觸中心的最大接觸壓力和平均珠子振蕩頻率中的至少一種。