[發明專利]透皮性能可控的雙層微針及其制備

在審

• 申請號: 202211526779.1
• 申請日: 2022-12-01
• 公開（公告）號: CN115919738A
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 鐘文英;康譯心;黃燕萍;池鈺泉;徐克明
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/69;A61K41/00;A61K45/06;A61K47/42;A61K47/36;A61M37/00;A61K38/48;A61P35/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 杭行

本發明公開一種透皮性能可控的雙層微針及其制備，屬于生物醫藥技術領域。雙層微針的下層為運用酶促交聯法制備的酪胺鍵合的透明質酸?酪氨酸水凝膠(HAT)，在HAT中復合膠原蛋白酶(Coll)后可加強微針的透皮性能和細胞穿透力，本申請還通過研究HAT交聯強度與微針透皮性能間的構效關系，對微針的皮下溶脹和水凝膠的緩釋行為進行了進一步地優化；微針上層為PcNP搭載相應藥物后得到的PcNP@Drug復合物，微針尖端引入介孔氧化硅納米球(MSN)后可解決微針載藥量低和釋藥難以控制等問題，在MSN中摻雜光敏劑后又可將該微針很好地適用于存在于皮膚表面的一類疾病的光動力治療中，最終以微針實現對此類疾病的聯合治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種透皮性能可控的雙層微針及其制備。

背景技術

透皮藥物遞送系統可直接將藥物通過注射等途徑穿透表皮屏障，再通過內循環運輸至病灶部位，相對于口服給藥的方式而言，該方法可有效避免胃腸環境對藥物的破壞及肝臟對藥物的首過效應，達到與靜脈輸注相似的藥物療效。傳統的透皮給藥是通過皮下針注射完成的，具有一定的入侵性，注射傷口可能引發感染，且伴隨較為明顯的痛感，引發患者不適，注射后廢棄的針頭亦需作額外處理。

近年來，本領域研究人員開發出了新型微針技術以解決皮下針注射帶來的一系列問題，具體是將針頭迷你化，通過模板技術等手段制備一系列高度在50-900μm的微針陣列，微針具有與皮下針相似的鋒利注射尖端，可穿透10-15μm厚度的皮膚角質層，又可避免對真皮層毛細血管和神經末梢產生刺激，因此具有較低的入侵性且可提高藥物的穿透性。

以微針為基礎的透皮藥物遞送系統特別適于治療主要存在于皮膚表面的一類疾病，例如黑色素瘤，此類疾病具有轉移性高、致死率高、耐藥性強的特點；利用微針進行此類疾病的治療有望達到提高靶點藥物濃度、增強療效的效果；同時局部給藥的方案不僅能減少對全身的毒副作用，還能降低感染的風險。所以微針技術的發展為探索疾病的診斷、干預和治療提供了新的研究手段和理論依據，因而在生物材料、醫學工程等領域備受青睞。

但是，為發揮出微針最佳的透皮給藥效益，在微針的設計上需要處理好兩個關鍵環節：一、微針自身形狀和機械強度問題需要作綜合考慮和優化，鋒利的針尖雖容易穿透角質層，但機械強度不夠時會發生變形和折斷，影響正常給藥；二、微針載藥和釋藥能力需要做精確控制，因自身的微型化設計，如何在提高微針的載藥量的同時避免藥物突釋，依然是當前研究領域面臨的難題之一。

對于如何減緩藥物在體內釋放的速率、延長治療周期這個問題，中國專利CN106492220A曾提出過一種可行方案，其提供了一種具有控釋功能的納米介孔硅復合水凝膠，具體是將載藥的介孔二氧化硅納米粒子包裹在水凝膠的內部，通過對水凝膠的降解緩慢釋放出載藥的納米粒，再在體液中釋放出包封在納米粒中的藥物。通過將介孔二氧化硅納米粒子引入天然高分子基水凝膠內還能明顯增加水凝膠的力學性能，彌補純天然高分子水凝膠在力學性能方面的不足。

上述方案提供了一種可有效避免藥物突釋的可行性思路，對凝膠類材料在組織工程的應用具有指導意義。不過，針對存在于皮膚表面的一類疾病而言，未經進一步處理的凝膠材料是難以直接作用于病灶部位的，因而療效也會受到明顯的影響。為了解決這個問題，結合對微針技術的了解，申請人認為如能將此類材料進行微針化處理不失為一個好的解決思路。但是，受到微針尺寸和材質的限制，如何將現有技術中提供的一些減緩藥物突釋的可行性思路成功結合到微針透皮給藥系統中，使得微針既具有機械強度可控的特點、又具有高的載藥量和控制藥物緩釋的能力，繼而能利用聯合治療的思路對此類疾病進行針對性高效治療，這是仍需本領域技術人員付出更多的努力去做進一步探索的。

發明內容

本發明的目的是解決現有技術中存在的問題，提供一種透皮性能可控的雙層微針及其制備方法，本申請突破傳統思維，利用微針進行透皮藥物遞送的同時，擬通過多功能介孔復合材料發揮微針載體的聯合治療功效。